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在我國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者中，MET 14外顯子跳躍突變發(fā)生率很低，僅為0.9%~1.7%。MET 14外顯子跳躍突變是獨(dú)立的驅(qū)動(dòng)基因。多個(gè)注冊(cè)臨床研究數(shù)據(jù)顯示，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）在MET 14外顯子跳躍突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性及安全性。目前，國(guó)內(nèi)外已有針對(duì)MET 14外顯子跳躍突變的靶向藥物獲批上市。下面我們將綜合盤點(diǎn)針對(duì)MET 14外顯子跳躍突變的NSCLC患者的治療選擇。

 克唑替尼是一種多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），很多人對(duì)它知道更多的是用于治療ALK或ROS1重排的晚期NSCLC，但其實(shí)克唑替尼也是首個(gè)證明可以治療METex14的靶向藥物（Ia型）。NCCN指南指出，克唑替尼在某些情況下可用于轉(zhuǎn)移性METex14 NSCLC患者的治療。PROFILE 1001研究是第一個(gè)正式評(píng)估克唑替尼對(duì)METex14 NSCLC患者療效的試驗(yàn)。該研究為I期臨床試驗(yàn)，共納入65例MET 14外顯子跳躍突變的初治和經(jīng)治的NSCLC患者，接受克唑替尼治療的整體ORR為32％，CR為5％，PR為27%；中位PFS和OS分別為7.3個(gè)月和20.5個(gè)月。亞組分析顯示，初治患者（n = 24）的ORR為25％，經(jīng)治患者（n = 41）的ORR為37％。最常見(jiàn)的與治療相關(guān)不良反應(yīng)（≥20％）為水腫，視力障礙，惡心，腹瀉，嘔吐，疲勞和便秘。

此外克唑替尼后續(xù)也開(kāi)展了II期臨床試驗(yàn)，治療MET 14外顯子跳躍突變，但整體療效都不是很理想，ORR基本不足30%。這可能與克唑替尼本身的藥物屬性相關(guān)，它是ATP競(jìng)爭(zhēng)性多靶點(diǎn)的TKI（type Ia），其靶點(diǎn)包括ALK/ROS1/MET 等酪氨酸激酶區(qū)域，但選擇性較低，可能存在一些脫靶效應(yīng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)，且療效有待進(jìn)一步提高。

 卡馬替尼（Capmatinib，INC280）是一種是一種口服的高度選擇性的Ia型MET抑制劑，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)METex14轉(zhuǎn)移性NSCLC的靶向治療藥物（2020.5），獲批的適應(yīng)癥為治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，包括一線治療（初治）患者和先前接受過(guò)治療（經(jīng)治）的患者。此次批準(zhǔn)是基于II期的GEOMETRY mono-1研究結(jié)果。評(píng)估了卡馬替尼在364例IIIB/IV期NSCLC患者中的效果。根據(jù)先前的治療線和MET狀態(tài)將患者分配到隊(duì)列中?？R替尼的劑量為400mg BID。該研究表明，在MET外顯子14跳躍突變的患者中，69名既往接受過(guò)一或兩線治療的患者的總緩解率為41%（95%CI：29-53），28名初治患者中為68%（95%CI：48-84）;中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為9.7個(gè)月（5.6至13.0個(gè)月）和12.6個(gè)月。最常報(bào)告的不良事件是外周水腫（51%）和惡心（45%）;這些事件大多為1級(jí)或2級(jí)。該研究還顯示，54%的腦轉(zhuǎn)移瘤患者對(duì)卡馬替尼有反應(yīng)，4例患者完全緩解。

Tepotinib（特泊替尼）是一種口服的高度選擇性的IB型MET抑制劑，已在美國(guó)和日本獲批。2021年2月3日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)Tepotinib上市，用于治療攜帶MET外顯子14（METex14）跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V4版指南也將Tepotinib升級(jí)為晚期MET14突變NSCLC的一線優(yōu)先推薦方案。同樣作為一級(jí)優(yōu)先推薦的還有卡馬替尼。

該藥物獲批是基于II期VISION試驗(yàn)結(jié)果，該試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性，非隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)簽的II期研究，共納入了152例MET外顯子14跳讀的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，每天給予Tepotinib（500mg/d）。獨(dú)立審查委員會(huì)（BIRC）確定的未接受過(guò)治療的METex14NSCLC患者ORR為43％（95％CI，32-56），mDOR為10.8個(gè)月（95％CI，6.9個(gè)月-NE）；經(jīng)治的METex14NSCLC患者的ORR為43％（95％CI，33-55），mDOR11.1個(gè)月（95％CI，9.5-18.5個(gè)月）。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（任何原因；≥20％）是水腫，疲勞，惡心，腹瀉，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困難。

在今年ASCO大會(huì)上公布的VISION研究數(shù)據(jù)顯示，在評(píng)估療效的79例亞洲PTS（38%女性，42%吸煙史，34%初治[1L]和82%腺癌）中，ORR為54.4%（42.8，65.7），mDOR為18.5個(gè)月（8.3，ne），mPFS為12.1個(gè)月（6.9，ne），mOS為20.4個(gè)月（19.1，ne）。ORR在1L pts（n = 27）中為66.7%（46.0，83.5），在先前處理的pts（n = 52）中為48.1%（34.0，62.4）。無(wú)論METex14跳躍檢測(cè)方法如何，都觀察到有意義的活動(dòng)。本次報(bào)道的亞洲患者數(shù)據(jù)表明，特泊替尼在METex14跳躍突變的亞洲NSCLC患者中具有強(qiáng)大而持久的臨床活性和可控的安全性。

Savolitinib（賽沃替尼）是一種口服的高度選擇性的IB型MET抑制劑。2021年6月22日晚間，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，和黃醫(yī)藥研發(fā)的小分子MET抑制劑賽沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼）已在中國(guó)獲批，這意味著中國(guó)迎來(lái)了首款獲批的選擇性MET抑制劑，這也是全球獲批的第3款MET抑制劑。該藥的上市申請(qǐng)是基于一項(xiàng)單臂II期研究結(jié)果。2020 ASCO報(bào)道該研究共納入70例接受savolitinib治療的METex14 PSC（36%）或其他NSCLC組織類型國(guó)內(nèi)肺癌患者，24.3%的患者合并腦轉(zhuǎn)移，57％合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，60％的患者先前接受過(guò)治療，患者基線水平較差。截至2020年3月31日，結(jié)果顯示，Savolitinib的療效非常不錯(cuò)，ORR達(dá)到49.2%，疾病控制率（DCR）達(dá)到93.4%，緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）達(dá)到9.6個(gè)月。其中未經(jīng)治療的患者（n = 24），ORR為54.2％（95％CI，32.8-74.5），mDOR為6.8個(gè)月（95％CI，3.8個(gè)月-NE）。經(jīng)治患者ORR為46.0％（95％CI，29.5-63.1），mDOR未達(dá)到。常見(jiàn)的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)（≥20％）為周圍性水腫，惡心，AST / ALT升高，嘔吐和低白蛋白血癥。

總體來(lái)說(shuō)，3個(gè)MET-TKI，卡馬替尼、特泊替尼和沃利替尼在治療MET 14外顯子跳躍突變NSCLC ORR均達(dá)到40%~50%，初治患者的ORR最高接近70%，PFS最長(zhǎng)可達(dá)9~10個(gè)月。

9 月 14 日，CDE 官網(wǎng)顯示，北京浦潤(rùn)奧生物科技有限責(zé)任公司的伯瑞替尼腸溶膠囊上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于具有間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）外顯子 14 跳變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。

伯瑞替尼（Bozitinib）是一款有效的高選擇性c-MET抑制劑，優(yōu)異的活性使其從眾多在研藥物中脫穎而出。CDE官網(wǎng)2月22日公示，北京浦潤(rùn)奧生物科技有限責(zé)任公司旗下c-MET抑制劑伯瑞替尼已納入擬突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為c-Met外顯子14突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。此次納入突破性治療是基于在2020年AACR會(huì)上公布的Ⅰ期臨床研究顯示，該產(chǎn)品在36位可評(píng)估療效的患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到30.5%(11/36) ，疾病控制率（DCR）為94.4% (34/36)。

2022年11月15日，F(xiàn)DA授予了Vebreltinib（APL-101；Bozitinib，PLB1001，CBT101，CBI-3103；中文名稱：伯瑞替尼）孤兒藥資格，用于治療MET基因組腫瘤畸變的非小細(xì)胞肺癌。

Amivantamab是一種靶向表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和MET的全人源雙特異性抗體，在先前的鉑類化療后，被批準(zhǔn)用于EGFR外顯子20插入治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。鑒于其雙特異性性質(zhì)，Amivantamab正在CHRYSALIS研究的MET-2隊(duì)列中用于原發(fā)性MET外顯子14跳躍突變（METex14）的患者（PTS）。

在 CHRYSALIS 研究 (NCT02609776) 中評(píng)估了Amivantamab

在MET ex14 陽(yáng)性 NSCLC 患者中的療效和安全性。在14 名可評(píng)估療效的患者中客觀緩解率為64% 。值得注意的是，7 名應(yīng)答者中有 4 名之前接受過(guò) MET 酪氨酸激酶抑制劑治療。中位確認(rèn)客觀緩解時(shí)間為 4.1 個(gè)月。

 1月4日，美國(guó)FDA授予靶向c-Met的抗體偶聯(lián)藥物（ADC藥物）telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 突破性療法資格，用于治療晚期/轉(zhuǎn)移性表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 野生型、c-Met過(guò)表達(dá)、疾病在鉑類治療期間或之后進(jìn)展的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)患者。

此次BTD認(rèn)定是基于一項(xiàng)正在進(jìn)行的II期LUMINOSITY (Study M14-239)研究數(shù)據(jù)支持。該研究旨在確定最適合接受Teliso-V單藥二線或三線治療的c-Met過(guò)表達(dá)NSCLC人群，然后進(jìn)一步評(píng)估在選定人群中的療效。

在2022年ASCO年會(huì)上公布了一項(xiàng)先前接受過(guò)治療的 c-Met 過(guò)表達(dá) (OE) 晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者 (pts) 接受 Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) 單藥治療的研究結(jié)果。截至數(shù)據(jù)截止（2021 年 5 月 27 日），136 名患者接受了 Teliso-V 治療；122 個(gè)可評(píng)估 ORR。NSQ EGFR中的 ORR 為 36.5%WT 隊(duì)列（c-Met 高組為 52.2%，c-Met 中間組為 24.1%）。

 TPX-0022是一種口服I型MET抑制劑，其全新的大環(huán)結(jié)構(gòu)可抑制MET、CSF1R和SRC基因靶點(diǎn)突變。該藥已在美國(guó)獲批新藥臨床申請(qǐng)，在TPX-0022年初公布的SHIELD-1一期研究中，發(fā)現(xiàn)在15例患者可評(píng)價(jià)療效，10例初治患者中，5例PR，整體ORR為33.3%，包括3例胃癌1例結(jié)腸癌1例肺癌；在5例經(jīng)治的患者中，3例非小細(xì)胞肺癌SD。

 此外治療MET突變的還有II型小分子抑制劑，一般為多靶點(diǎn)TKIs：卡博替尼（XL-184）、Merestinib、Glesatinib.I，此外兩大MET抗體是Sym015和 Telisotuzumab vedotin。

Sym015是針對(duì) MET 的人源化抗體，可使 MET 降解,2020 年 ASCO 報(bào)道了 12 例 MET外顯子14突變接受Sym015治療， 劑量為 18mg/kg，第一 周期第一天，之后 12 mg/kg ，每 2 周一次。其中3例患者獲得PR，6例患者SD，安全 性方面，TRAE 發(fā)生率為 42.2％，TRAE≥3 級(jí)發(fā)生率為 13.3％。沒(méi)有患者因 TRAE 停藥或死亡?！?0％的患者中最常見(jiàn)的 TRAE 是疲勞（13.3％）和周圍水腫 （11.1％）。

在過(guò)去幾年中，致癌基因?qū)虔煼@著改善了 NSCLC 患者的管理和預(yù)后。MET 已被證明是 NSCLC 中一個(gè)有價(jià)值的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗诎┌Y發(fā)展和進(jìn)展以及對(duì)靶向藥物（如 EGFR TKI）的獲得性耐藥中起著多種作用。許多臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谘芯?HGF/MET 抑制劑，作為單一藥物或與其他藥物聯(lián)合，在不同的疾病環(huán)境中使用。然而，在未經(jīng)選擇的 NSCLC 患者人群中進(jìn)行的一些潛在有效 MET 抑制劑的研究報(bào)告了陰性結(jié)果，這表明需要根據(jù)特定的 MET 改變更好地選擇患者。