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Nature子刊：年紀(jì)大了大腦退化？注射一針長(zhǎng)壽因子，改善記憶功能

2023.07.04 河南

撰文丨王聰

認(rèn)知是大腦功能的重要表現(xiàn)形式，然而，大腦的認(rèn)知功能受到衰老和年齡相關(guān)疾病（例如阿爾茨海默病）的嚴(yán)重影響。隨著全球范圍內(nèi)的人口老齡化，認(rèn)知障礙已成為一個(gè)重要的生物醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)，需要進(jìn)行有效的藥物干預(yù)。

Klotho是一種著名的長(zhǎng)壽因子，它隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。之前的研究顯示，通過(guò)轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)Klotho或外周給藥，能夠延長(zhǎng)小鼠的壽命，還能增強(qiáng)小鼠的突觸功能和認(rèn)知功能，以及神經(jīng)對(duì)衰老、阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)毒性的恢復(fù)能力。

此外，那些體內(nèi)Klotho水平高的人表現(xiàn)出更好的認(rèn)知能力、更弱的神經(jīng)病理指標(biāo)，以及更低的衰老和阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)。這提示我們，Klotho與人類(lèi)大腦健康存在相關(guān)性。

2023年7月3日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates 的研究論文。

這項(xiàng)研究表明，單次注射長(zhǎng)壽蛋白Klotho可以改善老年猴子的認(rèn)知功能，這一研究結(jié)果或能推動(dòng)Klotho作為一種腦功能恢復(fù)療法的臨床轉(zhuǎn)化。

在小鼠上的研究為許多療法開(kāi)發(fā)提供了重要見(jiàn)解，但在人類(lèi)認(rèn)知療法的開(kāi)發(fā)中，小鼠模型顯然是不合適的，需要對(duì)具有更復(fù)雜的大腦結(jié)構(gòu)和功能的動(dòng)物模型進(jìn)行進(jìn)一步研究，例如對(duì)衰老的非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（NHP）進(jìn)行研究，可能是至關(guān)重要的。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了低劑量皮下注射Klotho治療是否能夠增強(qiáng)衰老的恒河猴的認(rèn)知功能。相比小鼠，非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物恒河猴與人類(lèi)有93%的系統(tǒng)發(fā)育相似性（小鼠僅為70%），并且具有復(fù)雜的高階認(rèn)知功能。

和人類(lèi)一樣，恒河猴也會(huì)經(jīng)歷由年齡引起的認(rèn)知功能下降，伴隨著突觸變化，但沒(méi)有明顯的神經(jīng)元損失，這損害了大腦區(qū)域，包括海馬區(qū)和前額皮層（PFC）。隨著年齡的增長(zhǎng)，PFC在工作記憶等執(zhí)行功能中起作用，并且在恒河猴中顯示出年齡誘導(dǎo)的神經(jīng)元放電障礙、受調(diào)節(jié)的蛋白激酶C（PKC）活性、神經(jīng)遞質(zhì)平衡和結(jié)構(gòu)的衰退。

該研究的主要目標(biāo)是測(cè)試一劑Klotho治療是否能將恒河猴血清中Klotho水平提高到在人類(lèi)一生中的范圍內(nèi)，并在治療效果上與小鼠實(shí)驗(yàn)相當(dāng)，以及增強(qiáng)認(rèn)知功能。次要目標(biāo)是在恒河猴中探索更高劑量的Klotho治療，以測(cè)試Klotho介導(dǎo)的認(rèn)知益處是否是劑量依賴(lài)性的。

Klotho蛋白有兩種形式，一種是跨膜蛋白形式，一種是循環(huán)激素形式，跨膜蛋白形式可通過(guò)水解作用產(chǎn)生循環(huán)激素形式，該研究中使用的是循環(huán)激素形式，即α-klotho蛋白。該研究首先生成了恒河猴的Klotho蛋白（與人類(lèi)Klotho蛋白96%同源），并通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了其功能活性，在10ug/kg體重的劑量下，恒河猴的Klotho蛋白能夠增強(qiáng)小鼠的突觸重塑和工作記憶。

為了探索Klotho對(duì)于非人靈長(zhǎng)類(lèi)認(rèn)知功能的類(lèi)似影響，研究團(tuán)隊(duì)向18只老年恒河猴（平均年齡21.78歲）單次注射了單低劑量Klotho（10ug/kg體重）。結(jié)果顯示，單劑Klotho能改善老年恒河猴的認(rèn)知功能，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為工作記憶與空間記憶的評(píng)估測(cè)試，且這種改善能持續(xù)至少兩周。

給老年恒河猴注射更高劑量的Klotho沒(méi)有顯示出認(rèn)知改善作用，但小鼠在更高劑量的Klotho下繼續(xù)表現(xiàn)出認(rèn)知功能增強(qiáng)，這種小鼠與恒河猴的差異，可能與恒河猴的大腦結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性增加有關(guān)。

Klotho水平會(huì)隨著人類(lèi)衰老而下降，而這項(xiàng)研究顯示，以10ug/kg體重的較低劑量注射Klotho（與出生時(shí)的水平相似）可以增強(qiáng)老年非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的認(rèn)知功能，這表明外周治療或補(bǔ)充Klotho可能對(duì)衰老的人類(lèi)有治療作用，有助于將來(lái)開(kāi)發(fā)對(duì)抗老年人認(rèn)知衰退的干預(yù)手段。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00441-x

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