患者，男，60歲，因冠心病2個(gè)月，使用抗血小板藥物后出現(xiàn)柏油樣不成形稀便3次，每次約200 ml，于2013年5月10日收入我院。該患者于2個(gè)月前診斷為冠心病并植入冠脈藥物涂層支架1枚，堅(jiān)持服用腸溶阿司匹林100mg/d，波立維75 mg/d，辛伐他汀20mg/d等藥物。入院后給予檢查：紅細(xì)胞3.1×10¹²/L，血紅蛋白78g／L，血小板79×10⁹／L，血壓90／60 mm Hg，胃鏡示：十二指腸球部潰瘍，慢性胃炎，診斷為十二指腸球部潰瘍伴出血。立即停用阿司匹林、波立維等藥物，囑禁食水，給予心電監(jiān)護(hù)、吸氧、補(bǔ)液、靜脈輸入奧美拉唑，氨甲苯酸0.3 g+酚磺乙胺3.0 g+10%氯化鉀1.0 g+5%葡萄糖溶液500ml靜脈滴注止血治療，每天1次。第3天9：00患者病情加重，出現(xiàn)柏油便1次，約300 ml，呼吸急促，心電監(jiān)護(hù)示心率120次／min，血壓80／50 mm Hg ，呼吸27次／min，血氧飽和度為90％～93％，考慮仍有繼續(xù)消化道出血情況，急查血紅蛋白60 g／L，紅細(xì)胞2.6×10¹²/L，繼續(xù)擴(kuò)容、補(bǔ)充血容量，靜脈輸注紅細(xì)胞2 U。4d后，患者消化道出血逐漸停止，繼續(xù)觀察。確認(rèn)無活動(dòng)性出血一周時(shí)，給予波立維75mg，1次／d。患者病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)便血，大便潛血陰性。于住院20d后出院。1個(gè)月后隨訪，患者繼續(xù)服用波立維，未再服用阿司匹林，未再出現(xiàn)消化道出血。

大量臨床研究已證實(shí)抗血小板治療對(duì)血栓栓塞性疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的益處。目前小劑量阿司匹林(75～150mg／d)廣泛用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦血管疾病和外周動(dòng)脈疾病的治療?？寡“逅幬锸且槐半p刃劍”，阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶，一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡；其他抗血小板藥物如氯吡格雷也能加重消化道損傷，聯(lián)合用藥時(shí)損傷更為嚴(yán)重。本文針對(duì)抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療做一介紹。

阿司匹林導(dǎo)致消化道損傷的機(jī)制包括局部作用和全身作用，而ADP受體拮抗劑氯吡格雷可阻礙已受損消化道黏的愈合。阿司匹林導(dǎo)致的消化道不良反應(yīng)包括從輕微消化不良到致命性消化性潰瘍出血和穿孔。研究表明，阿司匹林可使消化道損傷危險(xiǎn)增加2～4倍。氯吡格雷(75 mg／d)與阿司匹林(100mg／d)導(dǎo)致消化道出血的危險(xiǎn)相似。當(dāng)阿氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用1種抗血小板藥物，其風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍。

抗血栓藥物廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病防治，即使小劑量阿司匹林也可能增加消化道損傷危險(xiǎn)，氯吡格雷可加重消化道損傷，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)危險(xiǎn)性更高。

一、抗血小板藥物所致的消化道損傷的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)

(一)臨床表現(xiàn)

阿司匹林的不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)為主，其中以上消化道損傷更常見。近年發(fā)現(xiàn)，接受雙聯(lián)抗血小板治療并且多數(shù)聯(lián)合應(yīng)用PPI(質(zhì)子泵抑制劑，

如奧美拉唑等)的患者，下消化道出血的發(fā)生率明顯高于上消化道出血。

1.常見癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。

2. 常見病變：消化道黏膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見的腸狹窄等。阿司匹林所致潰瘍的臨床特點(diǎn)包括：老年女性多見，多為無痛性，胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見，易發(fā)生出血及穿孔。

(二)抗血小板藥物與消化道損傷

1．發(fā)生時(shí)間：服藥后12個(gè)月內(nèi)為消化道損傷的多發(fā)階段，3個(gè)月時(shí)達(dá)高峰。

2．與劑量的關(guān)系：在一定范圍內(nèi)阿司匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加，但消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)卻隨劑量加大而明顯增加。服用阿司匹林劑量>200mg／d的患者與<100mg< font="">／d的患者比較總出血事件發(fā)生率增加了3倍。因此，建議長(zhǎng)期使用阿司匹林時(shí)應(yīng)選擇最低有效劑量(75～100mg／d)。

3．與劑型的關(guān)系：從機(jī)制上看，阿司匹林腸溶片較非腸溶片對(duì)胃黏膜的直接損傷作用小，但目前尚無泡騰片或腸溶片較平片明顯降低阿司匹林消化道損傷危險(xiǎn)的臨床證據(jù)。

4．與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越大，危險(xiǎn)越大，低劑量阿司匹林相關(guān)的上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加(年齡每增加1歲，消化道出血發(fā)生率增加2.3％)。使用小劑量阿匹林(75mg／d)的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：年齡≤65歲者為0.1‰；年齡>65歲者為1.07‰。而抗血小板藥物治療又以老年人居多，且療效肯定，在使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

5．與幽門螺旋桿菌（Hp）感染的關(guān)系：Hp感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用，根除Hp可降低有潰瘍出血病史患者潰瘍復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在開始長(zhǎng)期抗血小板治療之前，建議有條件的患者應(yīng)檢測(cè)并根除Hp。

6．聯(lián)合用藥：抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用或抗血小板藥物與抗凝藥物聯(lián)合使用會(huì)使上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加2～7倍。急性冠脈綜合征（ACS）患者往往需聯(lián)合使用多種抗血小板和(或)抗凝藥物，此時(shí)尤其應(yīng)注意消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與預(yù)防。

核心提示：阿司匹林所致消化道損傷的初期癥狀易被忽視，故一旦出血危險(xiǎn)較高，對(duì)于有用藥史的患者，不應(yīng)忽視任何癥狀及體征變化。阿司匹林導(dǎo)致的消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡和藥物劑量增加而明顯增加，合并Hp感染和聯(lián)合用藥也增加其危險(xiǎn)性。

二、長(zhǎng)期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防

1．規(guī)范抗血小板治療的適應(yīng)證：抗血小板藥物在減少血栓事件的同時(shí)發(fā)生出血不良反應(yīng)難以完全避免，故只有獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才推薦使用。阿司匹林在心血管疾病二級(jí)預(yù)防的獲益遠(yuǎn)超過風(fēng)險(xiǎn)，即阿司匹林減少心血管病死亡事件明顯多于嚴(yán)重出血事件。但是，對(duì)于阿司匹林在心血管病一級(jí)預(yù)防中的地位還存在爭(zhēng)議。目前，國(guó)內(nèi)外指南一致建議應(yīng)該根據(jù)患者的心血管病危險(xiǎn)分層，選擇中高危患者給予阿司匹林。例如，歐洲指南建議下列患者不應(yīng)使用阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防用藥：既無心血管病，也無腎功能不全或心血管病高危因素的高血壓患者；不伴動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的糖尿病患者。

在心血管病二級(jí)預(yù)防中，應(yīng)合理控制抗血栓藥物聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)間以降低出血風(fēng)險(xiǎn)，盡量減少抗血栓藥物的長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用，包括不同抗血小板藥物以及抗血小板與抗凝藥物的聯(lián)合。

2.消化道損傷的高危人群：研究表明，65歲以上人群較之65歲以下人群從抗血小板治療中獲益更多，但高齡也是消化道損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于65歲以上的老年人，尤其在應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，建議長(zhǎng)期使用阿司匹林的劑量不要超過100 mg／d。既往有消化道疾病史的患者出現(xiàn)消化道損傷的危險(xiǎn)性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險(xiǎn)增加13倍。

3.合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物：阿司匹林與其他抗血小板或抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重出血發(fā)生的危險(xiǎn)，主要以消化道出血為主。因此，對(duì)于消化道損傷的高危人群應(yīng)該避免聯(lián)合抗血栓治療?？鼓委?/span>(華法林或肝素)不會(huì)直接導(dǎo)致消化道損傷，但會(huì)加重消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝藥物華法林及抗血小板藥物時(shí)，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量，即阿司匹林為75～100mg／d，氯吡格雷為75mg／d，華法林劑量將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)目標(biāo)值定在2．0～2.5，但對(duì)于機(jī)械瓣膜置換術(shù)后者可能需要更高強(qiáng)度的抗凝治療。

4．篩查與根除Hp：對(duì)于長(zhǎng)期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根除Hp可降低潰瘍和出血的復(fù)發(fā)。建議在長(zhǎng)期抗血小板治療前檢測(cè)Hp，陽(yáng)性者應(yīng)請(qǐng)示消化科醫(yī)師給予根除。

5．應(yīng)用H₂受體拮抗劑(H₂RA)預(yù)防消化道損傷：對(duì)服用阿司匹林(75～325mg／d)的患者，法莫替丁可預(yù)防胃十二指腸潰瘍和糜爛性食管炎的發(fā)生，但比PPI差，其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用較低，對(duì)不能使用PPI的患者可考慮應(yīng)用法莫替丁。法莫替丁與氯吡格雷之間無藥物相互作用，且同時(shí)有保護(hù)胃黏膜的作用。應(yīng)避免使用西咪替丁，因其為CYP2C19強(qiáng)效抑制劑，可影響氯吡格雷的活化。

6．應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷： PPI明顯降低服用阿司匹林和(或)氯吡格雷患者所致消化道損傷的發(fā)生率。在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，PPI可使雙聯(lián)抗血小板治療患者消化道出血減少87％。PPI是預(yù)防抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的首選藥物，建議根據(jù)患者具體情況，決定PPI聯(lián)合應(yīng)用的時(shí)間，高?；颊呖稍诳寡“逅幬镏委煹那?/span>6個(gè)月聯(lián)合使用PPI，6個(gè)月后改為H₂RA或間斷服用PPI。

核心提示：(1)為減少抗血小板藥物的消化道損傷，應(yīng)規(guī)范使用抗血栓藥物，并按流程對(duì)高?；颊哌M(jìn)行評(píng)估和篩查；(2)嚴(yán)格掌握長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物的適應(yīng)證，并調(diào)整至最低有效劑量；(3)建議對(duì)長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的患者篩查并根除Hp，對(duì)高?；颊咄瑫r(shí)給予有效抑酸藥物，首選PPI，不能耐受PPI者，可給予H₂RA。

三、PPI與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用

1．藥理學(xué)上，不同PPI與氯吡格雷的相互作用存在差異。

2.氯吡格雷聯(lián)合PPI可顯著減少消化道不良反應(yīng)，臨床研究并未發(fā)現(xiàn)心血管病事件上的顯著差異，但實(shí)驗(yàn)室研究表明某些PPI可影響氯吡格雷的抗血小板作用。

3．在抗血小板藥物治療的同時(shí)如需聯(lián)合PPI，應(yīng)盡量避免使用奧美拉唑或埃索美拉唑。

四、抗血小板藥物消化道損傷的處理

1．停用抗血小板藥物：發(fā)生消化道損傷時(shí)是否停用抗血小板藥物，需根據(jù)消化道損傷的危險(xiǎn)和心血管病的危險(xiǎn)個(gè)體化評(píng)價(jià)。如果患者僅表現(xiàn)為消化不良癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥；如患者發(fā)生活動(dòng)性出血，常需停用抗血小板藥物直到出血情況穩(wěn)定。但某些患者因停用抗血小板藥物會(huì)增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其是ACS、植入裸金屬支架1個(gè)月內(nèi)、藥物涂層支架6個(gè)月內(nèi)的患者，建議盡量避免完全停用抗血小板藥物?；颊呗?lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時(shí)，如果發(fā)生出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。當(dāng)嚴(yán)重消化道出血威脅生命時(shí)，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥3～5 d后，如出血情況穩(wěn)定，可重新開始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)的患者。

阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血在經(jīng)過PPI治療和(或)內(nèi)鏡下止血后，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下至少觀察24 h，如沒有發(fā)生再出血，可重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者出血復(fù)發(fā)的可能。

2．關(guān)于替代治療：美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)(ACC)指南下調(diào)了因消化道損傷不能耐受阿司匹林的冠心病患者可以采用氯吡格雷替代的證據(jù)等級(jí)。對(duì)于潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。

3．消化道損傷的治療：應(yīng)選擇PPI、H₂RA和黏膜保護(hù)劑，其中PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷首選藥物。必要時(shí)輸血或內(nèi)鏡下止血。急性、嚴(yán)重出血的患者需暫時(shí)停用抗血小板藥物，并嚴(yán)格掌握輸血適應(yīng)證，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容>25％或Hb>80g／L的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療嚴(yán)重出血仍然不能控制，必要時(shí)可輸血小板。

4．Hp根除治療：所有需長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的患者建議檢測(cè)并根除Hp。目前推薦PPI、克拉霉素、阿莫西林加鉍劑的四聯(lián)療法，療程10～14d.。

核心提示：(1)發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥物需權(quán)衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)；(2)對(duì)于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，建議阿司匹林聯(lián)合PPI；(3)發(fā)生潰瘍、出血的患者，應(yīng)積極給予抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑，首選PPI，并根除Hp，必要時(shí)輸血。

總 結(jié)

○阿司匹林是心腦血管疾病患者長(zhǎng)期抗血栓治療的基石，包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防。阿司匹林導(dǎo)致的致命性消化道損傷的比例很低，平均每5000例接受阿司匹林治療的患者中出現(xiàn)1例嘔血，而阿司匹林每治療1000例患者每年減少19例嚴(yán)重心腦血管事件。因此，對(duì)于有適應(yīng)證的患者應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期抗血小板治療，同時(shí)采取適當(dāng)措施避免和減少消化道損傷發(fā)生。

○阿司匹林長(zhǎng)期使用的最佳劑量為75～100 mg／d，小劑量阿司匹林也可導(dǎo)致消化道損傷，不同劑型阿司匹林引起消化性潰瘍及消化道出血的危險(xiǎn)無明顯差異。

○ADP受體拮抗劑(如氯吡格雷)可加重消化道損傷。

○消化道出血的高危人群：≥65歲、消化道潰瘍或出血病史、合并Hp感染、聯(lián)合抗血小板治療或抗凝治療、聯(lián)合使用NSAIDs、糖皮質(zhì)激素類藥物治療的患者。

○對(duì)于長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的高危人群應(yīng)篩查并根除Hp，可聯(lián)合應(yīng)用PPI或H₂RA進(jìn)行防治，首選PPI。

○發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥物需平衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)。出血穩(wěn)定后盡早恢復(fù)抗血小板治療。

○對(duì)于阿司匹林所致的潰瘍、出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，推薦阿司匹林聯(lián)合PPI治療。

○服用氯吡格雷的患者需聯(lián)合使用PPI時(shí)，盡量避免使用奧美拉唑及埃索美拉唑。

○雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)，如需合用PPI，建議連續(xù)使用不超過6個(gè)月，此后可換用H₂RA或間斷使用PPI。

○臨床醫(yī)生和患者均需注意監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期服用抗血小板藥物治療時(shí)的消化道損傷，注意有無黑便，定期行糞便潛血及血常規(guī)檢查。