隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人們生活方式的改變，中國疾病譜也發(fā)生著變化，心腦血管疾病的發(fā)病率、致殘率及致死率逐漸上升。近年來，大量循證證據(jù)顯示，抗血小板藥物對血栓栓塞性疾病的 1 級和 2 級預(yù)防有一定益處，故目前小劑量阿司匹林（75-325 mg）被廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）、腦血管疾病和外周動脈疾病，尤其是對于急性冠脈綜合征（ACS）和置入藥物洗脫支架患者，更強(qiáng)調(diào)雙重抗血小板治療（阿司匹林 + 氯吡格雷）的重要。但在抗血小板的同時，阿司匹林可抑制環(huán)氧合酶從而造成消化道黏膜損傷，導(dǎo)致消化道潰瘍形成和出血。故臨床醫(yī)生應(yīng)重視阿司匹林相關(guān)消化道不良反應(yīng)的表現(xiàn)、處理及預(yù)防，在使心腦血管疾病患者從抗血小板治療中獲益的同時最大限度降低出血風(fēng)險(xiǎn)。
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病歷摘要
患者男性，70 歲，因“間斷腹痛半個月，嘔血、黑便 2 次”入院。
現(xiàn)病史 半個月前患者開始間斷出現(xiàn)臍周隱痛，每次持續(xù) 1 小時，疲勞及饑餓時加重，與進(jìn)食無明顯關(guān)系，伴間斷黑便，未診治。入院前 6 小時于午餐后再次出現(xiàn)臍周隱痛，隨即嘔吐咖啡色胃內(nèi)容物，伴頭暈、乏力和意識喪失，約數(shù)分鐘后意識恢復(fù)，出現(xiàn)排血便，量多。至急診后再次嘔血伴排血便 1 次，量多，生命體征尚穩(wěn)定，查血紅蛋白 97 g/L，尿素氮 15 mmol/L，余生化檢查未見異常。急診給予奧美拉唑（洛賽克）和奧曲肽（善寧）等抑酸、止血和補(bǔ)液治療后，患者情況好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入病房。
既往史 18 年前患十二指腸潰瘍，長期服用奧美拉唑。14 年前因并發(fā)潰瘍出血及幽門梗阻行胃大部分切除術(shù)，術(shù)后未定期復(fù)查。10 年前患高血壓，除服用降壓藥外開始長期服用阿司匹林。
入院診斷 上消化道出血，十二指腸潰瘍出血、幽門梗阻并胃大部切除術(shù)后，高血壓病 3 級、極高危組。
入院后治療 予心電監(jiān)護(hù)、急查血型和開放中心靜脈通道、禁食、液體復(fù)蘇和繼續(xù)奧美拉唑和奧曲肽等抑酸與止血治療，并監(jiān)測血紅蛋白、尿素氮及患者生命體征。此外，考慮患者消化道出血可能與長期服用阿司匹林相關(guān)，故停用此藥。
經(jīng)上述治療，患者于入院 24 小時內(nèi)仍再發(fā)嘔血和黑便，并出現(xiàn)煩躁、譫妄及血壓下降等休克表現(xiàn)。因出血量大，故在積極藥物治療及輸血補(bǔ)液的同時直接予動脈造影檢查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)吻合口處小動脈出血，栓塞治療效果不佳。急診開腹探查，術(shù)中發(fā)現(xiàn)吻合口近空腸端兩個潰瘍活動性出血，切除部分胃及吻合口處部分空腸。術(shù)后患者消化道出血停止，一般情況逐漸恢復(fù)。
臨床思路
目前，我國雖無小劑量阿司匹林使用情況的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查資料，但使用該藥后出現(xiàn)消化道出血的情況并不少見。有研究顯示，阿司匹林可使消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)增加 2~4 倍，特別是在抗血小板藥物聯(lián)用時，消化道出血發(fā)生率顯著升高。隨訪經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)后雙重抗血小板治療的老年患者 3 個月后，結(jié)果顯示，90％的患者至少存在 1 種消化道損傷。
為何阿司匹林會造成消化道損傷甚至出血？
其致病機(jī)制為：①阿司匹林直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜和腸黏膜屏障；②前列腺素（PG）增加胃黏膜血流量、刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌并促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，阿司匹林抑制環(huán)氧合酶（COX）使 PG 生成減少，故 PG 的保護(hù)作用被削弱，最終造成消化道黏膜損傷。
在本病例中，患者曾患消化道潰瘍并行手術(shù)治療，有潰瘍再發(fā)的危險(xiǎn)因素，同時長期服用阿司匹林，存在損傷胃腸黏膜的因素，使黏膜保護(hù)作用減低，導(dǎo)致吻合口潰瘍伴出血。
是否所有患者服用阿司匹林后都會出現(xiàn)消化道出血？
要解答這個問題，就須了解阿司匹林致消化道出血的高危因素。
在《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》（簡稱《共識》）中已明確：＞65 歲、有消化道潰瘍或出血病史、合并幽門螺桿菌（Hp）感染、聯(lián)合抗血小板或抗凝治療、聯(lián)合使用非類固醇類抗炎藥（NSAID）及使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療的患者是高危人群。故當(dāng)心腦血管疾病患者須長期服用阿司匹林時，應(yīng)根據(jù)該患者是否存在出血的高危因素來評價(jià)其消化道損傷或出血風(fēng)險(xiǎn)。
本例患者＞65 歲，既往有消化道潰瘍及出血病史，故為阿司匹林相關(guān)消化道出血的高危人群。
如何最大程度降低高危人群發(fā)生阿司匹林相關(guān)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)？
餐后服用阿司匹林、使用阿司匹林腸溶片及服藥期間減少刺激性食物的攝入等措施均可減輕消化道的局部刺激反應(yīng)，但并不能減輕其全身性抑制 COX-1 從而使 PG 減少的作用。
同時，沒有臨床證據(jù)表明腸溶或泡騰劑劑型可顯著降低阿司匹林消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)。故要最大程度地預(yù)防該損傷的發(fā)生，還須臨床醫(yī)師以標(biāo)準(zhǔn)化流程對患者進(jìn)行評估和篩查。
·嚴(yán)格明確患者是否有使用阿司匹林等抗血小板藥的適應(yīng)證，包括預(yù)防動脈血栓形成，如不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死和缺血性腦卒中等。
·識別消化道出血的高危人群。
·合理應(yīng)用抗血栓藥，盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是對于高危人群，并將藥物調(diào)整至最低有效劑量（如阿司匹林 75~100 mg/d，氯吡格雷 75 mg/d），抗凝治療者凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）須達(dá)到 2.0。
·對于既往有消化道潰瘍病史或出現(xiàn)了并發(fā)癥者，須檢測 Hp，若為陽性則進(jìn)行根除 Hp 治療。
·無消化道潰瘍病史且使用雙聯(lián)抗血小板藥物的患者、需聯(lián)合抗凝治療者或存在＞1 項(xiàng)危險(xiǎn)因素者，均需質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或黏膜保護(hù)劑（米索前列醇）保護(hù)治療。有研究顯示，PPI 可顯著降低服用阿司匹林或氯吡格雷者的消化道損傷發(fā)生率。
本患者在服用阿司匹林前應(yīng)先在門診明確以下幾個問題：①請心內(nèi)科醫(yī)生明確其是否須長期服用阿司匹林；②檢測 Hp，如為陽性則行根除 Hp 治療；③因其＞65 歲，且既往有消化道潰瘍及出血史，故為使用阿司匹林再出血的高危人群，若處方阿司匹林，則同時應(yīng)予 PPI 保護(hù)治療。
因阿司匹林相關(guān)消化道損傷的初期臨床表現(xiàn)不典型，易被忽視，而發(fā)生消化道出血后又相當(dāng)危險(xiǎn)，故須重視長期服用阿司匹林者（特別是高?；颊?/strong>）的哪些癥狀和體征？
須注意的常見癥狀包括惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血和黑便等。
阿司匹林常所致病變有食管炎、消化道糜爛、潰瘍和威脅生命的消化道出血及穿孔。
阿司匹林所致潰瘍的特點(diǎn)為：有使用該藥史；老年人多見；多為無痛性；易發(fā)出血及穿孔。
在本病例中，患者于住院前半月即出現(xiàn)腹痛和黑便等癥狀，但均未引起重視，直至消化道損傷加重出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道出血才就診，此時患者病情已非常嚴(yán)重。
長期服用阿司匹林出現(xiàn)消化道損傷后的處理措施
急性出血如何治療？
根據(jù)《共識》，總的處理原則是權(quán)衡患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，以決定是否停用抗血小板藥物，同時大劑量靜脈應(yīng)用 PPI，必要時輸血或內(nèi)鏡下止血。急性或嚴(yán)重出血者須暫時停藥。經(jīng)積極治療仍不能控制的嚴(yán)重出血，應(yīng)考慮介入或外科治療。
是否停用阿司匹林？
這須根據(jù)消化道損傷程度和心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)行個體化評價(jià)。
如果患者僅僅表現(xiàn)為消化不良，可不停藥并給予抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑；如果患者發(fā)生活動性出血，常須停藥至出血停止；如果消化道損傷不嚴(yán)重，如僅有胃竇黏膜糜爛和陳舊出血點(diǎn)，而心腦血管事件卻為高危狀態(tài)，則不建議停用阿司匹林等抗血小板藥物。
對于 ACS、置入裸金屬支架 3 個月內(nèi)或置入藥物涂層支架 1 年內(nèi)的患者，也建議繼續(xù)雙重抗血小板治療；發(fā)生嚴(yán)重的消化道出血威脅生命時或須停用所有抗凝和抗血小板藥。
此患者入院時無嚴(yán)重的心腦血管基礎(chǔ)疾病，同時存在活動性消化道出血，故應(yīng)停用阿司匹林，并予抑酸與止血治療。
何時恢復(fù)用藥？
應(yīng)先判斷患者是否還具有服用阿司匹林等抗血小板藥物的適應(yīng)證，同時還要注意患者是否存在使用阿司匹林的禁忌證（該藥的禁忌癥包括血友病、對阿司匹林過敏、血小板減少、控制較差的高血壓和活動性潰瘍等）?？傊?，在決定是否可恢復(fù)用藥時一定要慎重。
對于無適應(yīng)證者，服用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)大于收益，應(yīng)停用該藥；對于心腦血管事件高?；颊?，有小規(guī)模研究顯示，在內(nèi)鏡下止血和 PPI 治療 24 小時后，繼續(xù)服用阿司匹林者雖再出血風(fēng)險(xiǎn)稍高，但總死亡率降低，而停藥者心腦血管事件發(fā)生率增高，故對于服用阿司匹林獲益大于風(fēng)險(xiǎn)者，須在出血停止后嚴(yán)密監(jiān)測 24 小時確認(rèn)無再發(fā)出血后繼續(xù)給予阿司匹林治療，不建議更換為氯吡格雷，但須與 PPI 聯(lián)用，并應(yīng)更密切地監(jiān)測出血復(fù)發(fā)。
消化道損傷怎樣處理？
選擇 PPI 或黏膜保護(hù)劑（米索前列醇）進(jìn)行個體化治療是必須的，其中 PPI 是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物種類。
本例患者發(fā)生消化道活動性出血后，予以積極的液體復(fù)蘇、輸血和大劑量 PPI 靜脈泵入等內(nèi)科治療。若情況允許，應(yīng)在入院 24~48 小時內(nèi)行急診內(nèi)鏡檢查及鏡下止血治療。本文患者情況危急，不能配合內(nèi)鏡治療，遂直接予以介入及外科治療，最終切除出血病灶。
小結(jié)
阿司匹林是心腦血管疾病患者長期抗栓治療的一線用藥。阿司匹林相關(guān)消化道出血在長期服用該藥的患者中并不少見。故對于有適應(yīng)證的患者應(yīng)堅(jiān)持長期抗血小板治療，同時采取適當(dāng)措施避免和減少消化道損傷的發(fā)生。
阿司匹林導(dǎo)致消化道損傷的嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)，但即使小劑量的阿司匹林也可導(dǎo)致黏膜損傷。長期使用的最佳劑量為 75~100 mg/d，不同劑型阿司匹林發(fā)生消化性潰瘍與出血風(fēng)險(xiǎn)無顯著差異。
對于長期服用抗血小板藥物的高危人群應(yīng)行 Hp 篩查并根除 Hp，可聯(lián)用 PPl 或黏膜保護(hù)劑（米索前列醇）進(jìn)行防治。
發(fā)生消化道損傷后是否停用抗血小板藥須平衡患者血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。
對于阿司匹林致潰瘍或出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林治療，建議給予阿司匹林聯(lián)合 PPI 治療。
臨床醫(yī)生和患者均須監(jiān)測長期服用阿司匹林等抗血小板藥物引起的消化道損傷，注意有無黑便，定期行大便潛血檢查，以使患者真正從阿司匹林中獲益。
編輯： 李小財(cái)
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