1  洋地黃

    洋地黃治療心力衰竭的歷史已逾200年，是心力衰竭治療中最常用的藥物。

    洋地黃能選擇性的抑制心肌細(xì)胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，通過雙相性Na⁺-Ca²⁺交換機(jī)制使Ca²⁺內(nèi)流增多，從而增加細(xì)胞漿內(nèi)Ca²⁺濃度，發(fā)揮正性肌力作用，從而增加心搏出量。心輸出量增加后，左室舒張末壓力降低，心肌耗氧因此減少；每搏量增加后，刺激頸動脈竇和主動脈弓壓力感受器，致迷走神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，從而使心率減慢；另外，每搏量增加后，腎臟灌注增加，從而抑制腎素釋放。不僅如此，洋地黃的上述作用可能還與其與非心肌組織Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制有關(guān)。心衰時，頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器的反射敏感性降低，交感神經(jīng)激活，血漿中去甲腎上腺素、腎素等濃度增加。洋地黃抑制壓力感受器細(xì)胞膜及傳入神經(jīng)的Na⁺-K⁺-ATP酶，提高了其敏感性，又使中樞神經(jīng)系統(tǒng)下達(dá)的交感興奮性下降，因此迷走神經(jīng)興奮性增強(qiáng)；此外，通過抑制腎臟的Na⁺-K⁺-ATP酶，減少腎小管對Na⁺的重吸收，增加鈉向腎遠(yuǎn)曲小管的釋放，使腎臟分泌腎素減少。 因此，洋地黃對心力衰竭的作用并非只是正性肌力作用，而且還通過降低神經(jīng)內(nèi)分泌的活性而起作用。

    1.1  洋地黃在心力衰竭治療中的地位

    雖然對洋地黃在心力衰竭治療中的地位有爭議，但其在符合適應(yīng)征的患者中能明顯改善癥狀這一作用不容質(zhì)疑，尤其是伴有左心室內(nèi)徑明顯擴(kuò)大，心率增快的患者。   

    對地高辛評價影響較大的是1997年的DIG試驗。這是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的大型臨床試驗。入組7788例，其中6800例EF<0.45的竇性心律患者（3397例用地高辛，3403利用安慰劑），兩組均可同時用利尿劑及ACEI。另外988例EF>0.45患者（地高辛組492例，安慰劑組496例）。觀察的主要終點為各種原因的死亡率。平均隨訪37個月，結(jié)果兩組死亡率無明顯差異。地高辛組和安慰劑組死亡率分別為34.8％、35.1％（P=0.80）。但前者因心衰惡化而死亡者有減少趨勢（P=0.06）；而因心衰惡化需住院者則明顯減少，地高辛組與安慰劑組分別為26.8％、34.7％(P<0.001)。亞組分析中，以前服用過地高辛停用而入安慰劑組者，因病情惡化而致死亡率及住院率高達(dá)45.3％，而以前未用地高辛者僅為32.0％。上述結(jié)果顯示地高辛能改善癥狀和心功能、增強(qiáng)運(yùn)動耐力、提高生活質(zhì)量、降低心衰惡化的住院率，但不影響總的病死率。雖然對死亡率的影響是中性，但它是正性肌力藥中唯一的長期治療不增加死亡率的藥物，也無耐藥發(fā)生。

    1.2  洋地黃治療心衰的臨床應(yīng)用

    目前認(rèn)為洋地黃主要用于有癥狀的左心室收縮功能減退的充血性心力衰竭患者，尤其是伴有心動過速或快速心房顫動的心衰患者。對于控制心室率、緩解癥狀、提高運(yùn)動能力，改生活質(zhì)量有重要益處。

    2007年公布的中國慢性心力衰竭治療指南中指出地高辛應(yīng)用的目的在于改善收縮性心衰的臨床狀況，適用于已應(yīng)用利尿劑、ACEI（或ARB）和β受體阻滯劑但仍持續(xù)有癥狀的心衰患者。地高辛也可用于伴有快速心室率的心房顫動患者。由于地高辛沒有明顯降低心衰患者死亡的作用，因此不主張早期應(yīng)用，不推薦應(yīng)用于NYHA I級患者。急性心肌梗死急性期的患者，以及有進(jìn)行性心肌缺血患者應(yīng)慎用或不用。

    2005年歐洲心臟學(xué)會慢性心力衰竭診斷與治療指南推薦強(qiáng)心甙類用于房顫和任何程度的有癥狀的心力衰竭患者，可以減慢心室率，改善心功能和癥狀（I 類推薦，證據(jù)B級）；房顫患者聯(lián)合應(yīng)用地高辛和β受體阻滯劑優(yōu)于單用任何一種藥物(IIa類推薦，證據(jù)C級)；地高辛不影響死亡率，但可減少住院率（IIa類推薦，證據(jù)A級）。2008年ESC指南仍然提出地高辛可以用于在其他藥物治療基礎(chǔ)上仍有持續(xù)癥狀的患者，以及與β受體阻滯劑合用控制心衰合并房顫患者的心室率。

     2005年美國成人慢性心力衰竭診斷與治療指南修訂版建議將地高辛與利尿劑、ACEI（或ARB）和β受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用來改善心力衰竭患者的臨床狀況；地高辛可用于心衰合并房顫的患者。2009年ACC/AHA心衰指南仍然建議，若患者在使用利尿劑、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑后，心衰癥狀仍持續(xù)存在，可加用地高辛。正在使用地高辛的患者也不應(yīng)該隨便撤藥。

    地高辛的治療劑量和維持量一般為0.125～0.25 mg/日；70歲以上、腎功能受損、消瘦的患者，初期用藥時應(yīng)給與低劑量（0.125mg/日或隔日一次）。如果治療目的是控制房顫的心室率時，劑量可增加。

    應(yīng)用地高辛?xí)r需要注意其禁忌征：如心動過緩、II°及以上的竇房阻滯或房室傳導(dǎo)阻滯者；對洋地黃過敏是洋地黃應(yīng)用的絕對禁忌征。洋地黃常見的不良反應(yīng)是心律失常（如室性早搏，傳導(dǎo)阻滯）、胃腸道癥狀（如惡心、嘔吐）及神經(jīng)系統(tǒng)障礙（如頭暈，黃、綠視）等。低血鉀及低血鎂增加洋地黃致嚴(yán)重心律失常的風(fēng)險

     洋地黃是治療慢性心力衰竭的有效、安全、方便、價格低廉的藥物，可改善癥狀及臨床情況，但需要合理使用，避免其不良反應(yīng)。

    2  非洋地黃類正性肌力藥物

    2.1  常用的非洋地黃類的正性肌力藥物

    2.1.1 多巴胺：多巴胺是內(nèi)源性兒茶酚胺去甲腎上腺素的前體，其藥理作用呈劑量依賴性。小劑量（<3 μg/kg/min）可用于低血壓、尿量減少的患者，可改善腎血流量及尿量；中等劑量（3～5 μg/kg/min）有正性肌力作用；大劑量（>5μg/kg/min）可用于急性心衰伴低血壓的患者。患者用藥的個體差異大，一般從小劑量開始，逐漸增加劑量。不良反應(yīng)主要是心悸及室性心律失常。

    2.1.2 多巴酚丁胺：多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物，主要通過興奮β1受體和β2受體，產(chǎn)生劑量依賴性的正性肌力和正性變時作用。小劑量時有輕微的血管擴(kuò)張作用；大劑量時則導(dǎo)致血管收縮。多巴酚丁胺短期應(yīng)用有助于緩解癥狀。FIRST研究顯示重度心衰患者持續(xù)靜脈滴注多巴酚丁胺使病死率增加，原因主要為致死性心律失常。應(yīng)用方法：2～3 μg/kg/min開始，最大劑量可達(dá)20 μg/kg/min。務(wù)必根據(jù)療效調(diào)整劑量，小劑量有效者，避免使用大劑量，以免增加副作用。不宜應(yīng)用于接受β受體阻滯劑的患者。不良反應(yīng)同多巴胺。

    2.1.3 磷酸二酯酶抑制劑：（PDEIs）

    其作用機(jī)制是抑制磷酸二酯酶活性，使細(xì)胞內(nèi)cGMP降解受阻，從而升高cGMP濃度，使細(xì)胞膜上的蛋白激酶活性升高，促進(jìn)Ca²⁺通道激活，使鈣內(nèi)流增加，心肌收縮力增加；并有周圍血管舒張效應(yīng)，降低體循環(huán)阻力?？捎糜谡诮邮堞率荏w阻滯劑治療的患者。

    常用的藥物為米力農(nóng)，首劑為25μg/kg，稀釋后，16-20分鐘靜脈注射，繼之0.375～0.75 μg/kg/min維持靜脈點滴。血壓偏低者不宜大劑量推注。

    米力農(nóng)通過腎臟代謝，腎衰竭時應(yīng)減量。其主要不良反應(yīng)為低血壓和心律失常。在OPTIME-CHF研究中，951例慢性心衰急性失代償期患者，平均LVEF<23％。米力農(nóng)靜點48-72小時，并不降低住院期病死率及60天病死率，也不減少住院天數(shù)與再住院率。米力農(nóng)治療組發(fā)生低血壓及心律失常者更多。

    2.1.4 左西孟旦（Levosimendan）：

    左西孟旦是新一代的鈣增敏劑，其作用機(jī)制主要包括：①增加心肌收縮蛋白對Ca²⁺的敏感性。選擇性與肌鈣蛋白C（cTNC）結(jié)合，促進(jìn)心肌收縮而不增加心肌耗氧量，也不影響舒張功能。舒張期Ca²⁺濃度下降時，藥物可從cTNC上解離下來，因此不影響細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺的濃度，所以不影響心肌細(xì)胞的電生理，不易引起心律失常。②擴(kuò)張血管：通過開放細(xì)胞膜上ATP敏感的K通道而擴(kuò)張血管，減輕心臟的前后負(fù)荷。此外可通過增強(qiáng)一氧化氮合酶（eNOS）活性，使NO生成增多，發(fā)揮血管擴(kuò)張作用。③大劑量時具有一定磷酸二酯酶III的抑制作用，從而進(jìn)一步促進(jìn)其正性肌力作用。但劑量需遠(yuǎn)大于一般應(yīng)用劑量，故這一作用極少顯現(xiàn)。④其它：抗炎、抗氧化應(yīng)激作用。。

    臨床應(yīng)用：左西孟旦應(yīng)用的適應(yīng)征主要為失代償性、收縮功能不全的急性心力衰竭，對其他原因的心衰患者治療反應(yīng)差。推薦劑量：當(dāng)收縮壓>100mmHg時可給予負(fù)荷量12～24 ug/kg，10分鐘內(nèi)靜脈推注。以后維持量為0.05～0.2 ug/kg，根據(jù)血壓調(diào)節(jié)劑量。建議治療時間為24小時，但血液動力學(xué)效果可維持?jǐn)?shù)天。心力衰竭患者左西孟旦作用可呈劑量依賴性，不僅增加心輸出量，也能減少肺毛楔壓。

    左西孟旦清除半衰期為1小時，但在體內(nèi)經(jīng)乙?；笮纬苫钚源x產(chǎn)物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70～80小時。故停藥后，對血流動力學(xué)影響尚可維持?jǐn)?shù)天。本藥可與其它治療心衰藥物合用（如多巴胺、ACEI、β受體阻滯劑等）。

    安全性與不良反應(yīng)：頭痛、低血壓是常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2％-9％、5％。常發(fā)生在大劑量應(yīng)用時。早期用藥心率的增快與血管擴(kuò)張劑引起的壓力感受器反射有關(guān)，持續(xù)靜點或停藥后心率增快與代謝產(chǎn)物有關(guān)。發(fā)生低血壓常與全身的血管擴(kuò)張有關(guān)，特別是血容量不足的患者更易發(fā)生。大劑量應(yīng)用可能會出現(xiàn)室性快速性心律失常。其他不良反應(yīng)有心動過速，紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白及血鉀降低。

    左西孟旦對預(yù)后的影響，還存在爭議。LIDO試驗、CASINO試驗及RUSSLAN試驗均顯示：除可改善失代償性急性心衰患者的血流動力學(xué)和癥狀，而且減少死亡率；但REVIVE試驗、SURVIVE試驗并未顯示死亡率的減少。

    2.2  適應(yīng)征

    2.2.1 急性心力衰竭：2005年ESC推薦用于急性左心衰竭（包括新發(fā)的和慢性心衰急性失代償）伴心排血量下降、外周低灌注狀態(tài)（低血壓、腎功能不全），不論有無體循環(huán)淤血或肺水腫，而且雖已使用最佳劑量的利尿劑和血管擴(kuò)張劑控制容量，但治療反應(yīng)仍然不好的患者。2008年ESC指南仍然提出：急性左心衰竭患者盡管應(yīng)用了血管擴(kuò)張劑和/或利尿劑，但仍有低血壓或肺淤血者，可以應(yīng)用該類強(qiáng)心藥。注意應(yīng)用時務(wù)必連續(xù)監(jiān)測心電圖以及早發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心律失常，及早處理。

    2.2.2 慢性心力衰竭：在中國2007年發(fā)布的慢性心力衰竭診斷、治療指南中不推薦常規(guī)靜脈應(yīng)用正性肌力藥物。對難治性終末期心衰患者，可用來作姑息治療，以緩解癥狀（IIb類推薦，C級證據(jù)）；心臟移植手術(shù)后，由于心肌抑制導(dǎo)致的急性心衰患者，可以短期應(yīng)用3～5天。2005年ACC/AHA慢性心力衰竭指南中建議正性肌力藥物只用于等待心臟移植或難治性心衰患者。2009年ACC/AHA的指南仍然不主張在心衰的長期治療中或終末期心衰患者常規(guī)、間斷輸注正性肌力藥物；只有在其他治療無效時方考慮應(yīng)用該類藥物。

    小結(jié)：強(qiáng)心藥包括洋地黃類和非洋地黃類，雖然都沒有證據(jù)證明能改善心衰患者預(yù)后，甚至增加死亡，但仍然是治療心衰的重要措施。關(guān)鍵是要掌握好適應(yīng)征，個體化治療，并且要嚴(yán)密心電、血壓和副作用的監(jiān)測。強(qiáng)心藥能明顯改善癥狀，提高生活質(zhì)量。洋地黃類對于左心室內(nèi)經(jīng)明顯增大伴心率增快者，有非常好的療效。只要保證避免低鉀、低鎂的發(fā)生，極少發(fā)生嚴(yán)重心律失常。多巴胺和多巴酚丁胺對于收縮力嚴(yán)重降低伴有低心排、低灌注的患者有極佳療效。只要嚴(yán)密心電監(jiān)護(hù)，及早發(fā)現(xiàn)室性心律失常，及時應(yīng)用胺碘酮預(yù)防性治療或停藥，臨床應(yīng)用還是比較安全的。同樣，磷酸二酯酶抑制劑對于收縮力減退伴心率過快或過慢的心衰患者，有較強(qiáng)的應(yīng)用指征。注意心電和血壓監(jiān)護(hù)，避免心律失常和低血壓發(fā)生。左西孟旦價格較貴，但對于收縮功能減退的急性左心衰竭患者，應(yīng)用安全，療效可靠。