正性肌力藥物在臨床中應用廣泛。常見的正性肌力藥物有哪些？臨床應用中又該如何選擇？在第 32 屆長城心臟病學大會學術會議上，來自山東大學齊魯醫(yī)院心內(nèi)科的季曉平教授就該問題進行精彩分享！
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正性肌力藥物異同點
會議開始季曉平教授提到常見正性肌力藥物按照其作用靶點分為以下四類：
· I 類：增加細胞內(nèi)的 cAMP 濃度（兒茶酚胺類/磷酸二酯酶抑制劑）；
· II 類：影響離子泵和離子通道（洋地黃類）；
· III 類：增加收縮蛋白對鈣離子的敏感性，或增加鈣離子的釋放（左西孟旦）；
· IV 類：通過以上多種機制作用的藥物。
圖 1. 常見正性肌力藥物（圖源：講者 PPT 截圖）
季曉平教授依次就各類正性肌力藥物的藥理作用及相關研究進行詳細講解：
01. 洋地黃類
洋地黃類藥物主要包括：地高辛、毛花甙丙（西地蘭）、毒毛花甙 K，是傳統(tǒng)、老牌的正性肌力藥物，目前依然應用于心力衰竭的治療。
其正性肌力的作用機制是通過抑制心肌細胞膜 Na?-K?-ATP 酶活性，阻止 Na? 自細胞內(nèi)向細胞外轉移，提高細胞內(nèi) Na? 水平，使得 Na?-Ca2? 交換趨于活躍，增加 Ca2? 內(nèi)流，從而增加心肌收縮力。
圖 2. 洋地黃類藥物作用機制示意圖（圖源講者 PPT 截圖）
洋地黃相關研究
· Dig 試驗
多項薈萃分析研究顯示，地高辛對全因死亡率的影響為中性，即地高辛不增加心衰患者的死亡率。此外，地高辛還可以減少心血管或心衰惡化的再住院率，患者的生活質(zhì)量同樣也得到了改善。
· 2020 RATE-AF 試驗
永久性房顫患者的心室率控制，地高辛優(yōu)于 β 受體阻滯劑。
季曉平教授特別提到洋地黃類藥物在使用時應注意其局限性。
洋地黃類藥物作用在一定范圍有效，達到閾值后，盲目增加劑量無益，且治療窗窄，安全范圍窄（中毒劑量與有效劑量相近，地高辛的有效血藥濃度為 0.5～0.9 μg/L，≥ 1.2 μg/L 死亡風險高）；
此外，洋地黃類藥物個體差異大，影響血藥濃度的因素多，包括劑量、年齡、脂肪存儲、血清白蛋白、腎功能降低等；另外還應注意其不良反應。
02. 兒茶酚胺類
兒茶酚胺類藥物通過與 β-腎上腺素能受體結合，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸腺苷（ATP）生成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），增加細胞內(nèi) cAMP 水平，刺激鈣離子從心肌細胞肌質(zhì)網(wǎng)中釋放，從而發(fā)揮正性肌力作用。
多巴酚丁胺和腎上腺素是最常用的兩種影響心肌收縮力的兒茶酚胺類藥物，它們有正性肌力和正時作用（使心率加快），能增加心肌耗氧量。這兩種藥物半衰期很短，需要連續(xù)靜脈輸注給藥。
圖 3. 兒茶酚胺類藥物作用機制示意圖（圖源講者 PPT 截圖）
兒茶酚胺類相關研究
· 2013 年 ROSE AHF 臨床試驗
結果顯示，針對急性心力衰竭合并腎功能不全，在標準化治療同時，低劑量多巴胺與安慰劑相比，對于改善充血狀態(tài)、腎功能及預后無顯著差異。
· 多巴胺中等劑量 [ 3～10 μg/（kg · min）]
具有 β-腎上腺素能受體激動劑的作用，發(fā)揮其正性肌力和正性頻率作用，同時會升高肺動脈楔壓，促進去甲腎上腺素釋放并抑制其再攝取。
· 多巴胺高劑量 [ 10～20 μg/（kg · min）]
作用于 α-腎上腺素能受體，具有收縮外周血管的作用，增加心臟的后負荷。
· FIRST 臨床試驗
結果顯示重度心衰患者持續(xù)靜脈滴注多巴酚丁胺會使病死率增加，多巴酚丁胺的應用與生存率的下降及不良預后有關。
鑒于以上研究結果，季曉平教授建議多巴胺多用于急性心力衰竭合并心源性休克或低血壓的患者，且對于心力衰竭的患者多應用中等劑量，避免長期使用。
多巴酚丁胺多用于不伴低血壓的急性心力衰竭和難治性低心排的患者，可改善心力衰竭患者的臨床癥狀。
03. 磷酸二酯酶抑制劑
磷酸二酯酶抑制劑類代表藥物為米力農(nóng)，通過抑制磷酸二酯酶 III，阻斷 cAMP 降解，從而增加 cAMP 水平，刺激鈣離子釋放，增加心肌收縮功能。
在血管平滑肌細胞，cAMP 增多，可導致血管平滑肌舒張，有明顯的血管擴張效應。
磷酸二酯酶 III 抑制劑顯著降低心臟充盈壓和肺血管阻力，后者使米力農(nóng)特別適用于合并有肺動脈高壓患者的治療。
磷酸二酯酶 III 抑制劑獨立于腎上腺素能受體而發(fā)揮作用，可避免 β-受體下調(diào)導致的個體敏感性下降，因此這類藥物適合與 β-受體阻滯劑聯(lián)用。
圖 4. 磷酸二酯酶抑制劑藥物作用機制示意圖（圖源講者 PPT 截圖）
磷酸二酯酶抑制劑相關研究
· Athanasios Tsiouris 回顧性分析
米力農(nóng)可以改善慢性心力衰竭預后，無法改善慢性心衰急性加重患者死亡率。
· OPTIME-CHF 研究
949 例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力農(nóng)試驗與安慰劑比較，結果使用米力農(nóng)的患者沒有進一步獲益，反而引起更多并發(fā)癥，如新發(fā)房顫、持續(xù)低血壓，全因死亡率并無獲益。
04. 左西孟旦
季曉平教授首先對于左西孟旦的藥理作用及分子靶點進行講解，提到：
傳統(tǒng)正性肌力藥物在缺血代償方面增加細胞能量需求和心肌耗氧，并可能產(chǎn)生心動過速或心律失常等不良反應。
而左西孟旦通過 Ca2? 增敏機制發(fā)揮作用，不會產(chǎn)生同種程度的不良反應，且在缺血狀態(tài)下可能具有一定程度的抗休克效應，使其在急性心衰應用中較傳統(tǒng)正性肌力藥物更具優(yōu)勢。
圖 5. 左西孟旦藥理作用及分子靶點（圖源講者 PPT 截圖）
圖 6. 左西孟旦藥物作用機制示意圖（圖源講者 PPT 截圖）
左西孟旦相關研究
· ALARM-HF 急性心衰全球登記注冊調(diào)查
顯示：與傳統(tǒng)正性肌力藥物比較，左西孟旦顯著降低心衰患者住院死亡率。
· LIDO 研究
結果表明相較于多巴酚丁胺，左西孟旦顯著降低患者死亡率，且相關不良反應發(fā)生率減低。
圖 7. LIDO 研究結果示意圖（圖源講者 PPT 截圖）
· LION-HEART 研究
證實門診晚期心衰患者間斷重復輸注左西孟旦，可顯著降低 NT-proBNP 水平，減少住院率，降低全因死亡或心衰住院風險，改善健康相關生活質(zhì)量，并且左西孟旦治療期間安全性及耐受性良好。
圖 8. LION-HEART 研究結果示意圖（圖源講者 PPT 截圖）
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正性肌力藥物在指南中的地位？
季曉平教授就正性肌力藥物在各指南中的地位進行講解，其中主要分為洋地黃類正性肌力藥物和非洋地黃類正性肌力藥物兩大類。
01. 洋地黃類藥物
心衰
· 應用了利尿劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β 受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑后，仍持續(xù)有癥狀的心衰患者（LVEF ≤ 45%）可使用地高辛（IIa，B）；
· 心衰癥狀嚴重的 HFrEF 患者可考慮使用地高辛降低心衰住院風險（IIa，B）。
房顫
· 地高辛可用于房顫患者的心室率控制（I，B）。
心衰合并房顫
· NYHA 心功能 I～III 級的心衰合并房顫患者，若應用 β 受體阻滯劑效果不佳或不能耐受或存在禁忌時，可考慮應用地高辛控制心室率（IIa，B）；
· NYHA 心功能 IV 級的心衰患者合并房顫時，可考慮靜脈應用洋地黃類藥物控制心室率（IIa，B）；
· 急性心衰合并房顫（心室率 ＞ 110 次/分）的患者可首選靜脈洋地黃類藥物控制心室率（IIa，C）。
02. 非洋地黃類正性肌力藥物
· 2016 ESC 急慢性心衰診斷與治療指南推薦，短期使用靜脈注射的正性肌力藥物可以用于低血壓（收縮壓 ＜ 90 mmHg）和/或組織器官低灌注的急性心衰患者，來提高心輸出量、血壓和血流灌注（IIb，C）；
若非該條件的患者則出于安全考慮不推薦使用（II，A）。
· 2020 年 ECS 急性心肌梗死合并心源性休克診斷與治療指南沿用了 2016 ESC 指南的推薦。
· 2018 年中國心力衰竭指南推薦，在急性心衰中正性肌力藥物適用于低血壓（收縮壓 ＜ 90 mmHg）和/或組織器官低灌注的患者（IIb，C）。
· 難治性終末期心衰可考慮靜脈滴注正性肌力藥物和血管擴張藥，作為姑息療法短期（3～5 d）治療，以緩解癥狀（IIa，C）。
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正性肌力藥物臨床應用專家共識
2019 年來自 21 個國家的專家在雅典舉行小組會議，提出正性肌力藥物使用的專家共識，旨在解決急性心力衰竭和晚期心力衰竭患者中正性肌力藥物的使用問題，季曉平教授就該專家共識進行相關講解。
圖 9. 正性肌力藥物臨床應用專家共識（圖源講者 PPT 截圖）
季教授總結使用正性肌力藥物有三大主要步驟，包括：
① 識別合適的患者（即患者是否真正需要正性肌力藥物？）
圖 10. 使用正性肌力藥物合適的患者標準（圖源講者 PPT 截圖）
② 選擇合適的正性肌力藥物
不同臨床情況下，正性肌力藥物的選擇不同：
圖 11. 合適的正性肌力藥物的選擇（圖源講者 PPT 截圖）
③ 確定停藥時機
一旦病情穩(wěn)定后，及時停用正性肌力藥物：
圖 12. 病情穩(wěn)定的標準（圖源講者 PPT 截圖）
會議的最后，季曉平教授強調(diào)正性肌力藥物使用的五點注意事項：
· 血壓降低伴低心排血量或低灌注時應盡早使用；
· 當器官灌注恢復和（或）淤血減輕時則應盡快停用；
· 藥物劑量和滴注速度應根據(jù)患者的臨床反應作調(diào)整，強調(diào)個體化治療；
· 血壓正常、無器官和組織灌注不足的急性心衰患者不宜使用；
· 因低血容量或其他可糾正因素導致的低血壓患者，需先去除這些因素再權衡使用。
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