抑郁癥（MDD），是一種常見(jiàn)的精神障礙，主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減低、思維遲緩、飲食和睡眠差等癥狀，MDD患者與心血管疾病、糖尿病和阿爾茨海默病發(fā)病率的增加有關(guān)，死亡率也較高。迄今，并不清楚抑郁癥的病因。
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界有超過(guò)3.5億人受抑郁癥困擾，已成為世界第四大疾病，而且還在快速增長(zhǎng)中。WHO預(yù)測(cè)2030年抑郁癥將成為全球疾病負(fù)擔(dān)第一位的疾病。
2022年10月27日，南京醫(yī)科大學(xué)周其岡教授、朱東亞教授、厲廷有教授等人在" Science "期刊上發(fā)表了一篇題為" Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN "的研究論文。
研究人員合成了一種能夠快速起效的抗抑郁化合物，在小鼠模型中，2個(gè)小時(shí)內(nèi)，快速產(chǎn)生抗抑郁作用，并且沒(méi)有副作用，有望成為新一代抗抑郁藥物的候選藥物。
“單胺假說(shuō)”是現(xiàn)今主流抗抑郁藥物的理論基礎(chǔ)，在抑郁癥患者的神經(jīng)突觸間隙，可利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度明顯下降，因此升高突觸間隙的單胺遞質(zhì)濃度，就能發(fā)揮抗抑郁作用。
然而，延遲起效是此類藥物的共同缺點(diǎn)，經(jīng)典抗抑郁藥物氟西汀需要2-4周才開(kāi)始顯現(xiàn)療效，且此類藥物還存在效率低、療效不穩(wěn)定，部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)加重癥狀等問(wèn)題。
大多數(shù)用于治療抑郁癥的藥物都是血清素再攝取抑制劑，通過(guò)靶向血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）來(lái)降低抑郁癥，這些藥物通常被稱為SERT藥物，通過(guò)提高大腦中的血清素水平來(lái)工作。
在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)抑郁樣小鼠中縫背核（DRN）區(qū)域血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）和神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）復(fù)合物水平明顯升高，其他腦區(qū)并未發(fā)現(xiàn)這種升高。因此研究人員將抑郁原因歸結(jié)為SERT和nNOS之間的相互作用，并假設(shè)破壞nNOS和SERT的相互作用會(huì)導(dǎo)致抗抑郁藥的快速發(fā)揮作用，并減輕一些人使用抗抑郁藥的副作用和無(wú)效性。
當(dāng)研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)選擇性地破壞小鼠DRN中特定神經(jīng)元中的SERT-nNOS相互作用后，發(fā)現(xiàn)小鼠很快就表現(xiàn)出抗抑郁行為的跡象。
進(jìn)一步測(cè)試表明，當(dāng)SERT-nNOS相互作用被破壞時(shí)，會(huì)顯著增加釋放到小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層中的血清素量。這證實(shí)了研究人員的假設(shè)，即破壞SERT-nNOS相互作用可能導(dǎo)致血清素的快速吸收并充當(dāng)快速起效的抗抑郁藥。
然后，研究人員篩選了分子化合物，合成了一種快速起效的抗抑郁化合物ZZL-7，并在小鼠身上進(jìn)行了測(cè)試，在兩小時(shí)內(nèi)，抑郁的小鼠表現(xiàn)出抗抑郁行為，并且沒(méi)有其他快速抗抑郁藥品的毒副作用，有望成為全新一代抗抑郁藥物的候選藥物。
研究人員表示，希望這是第一步，最終可能為人類帶來(lái)更快、更有效的抗抑郁藥。盡管研究還有很長(zhǎng)的路要走，但對(duì)SERT-nNOS在減輕抗抑郁藥物作用中的機(jī)制的確認(rèn)，可能會(huì)進(jìn)一步了解抑郁癥的生物學(xué)基礎(chǔ)。
綜上，該研究不僅闡明了基于“單胺假說(shuō)”的藥物延遲起效的根本原因，也實(shí)現(xiàn)了抗抑郁快速起效，又可以克服以往藥物副作用。
《Science》期刊把該研究列為“亮點(diǎn)工作”，國(guó)際學(xué)術(shù)界也給出了高度評(píng)價(jià)，認(rèn)為這是“單胺假說(shuō)”提出近60年來(lái)，氟西汀被發(fā)現(xiàn)50年來(lái)，抗抑郁藥物研究取得的重大理論突破。
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DOI: 10.1126/science.abo3566
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