導(dǎo)語：近日，我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種小分子化合物ZZL-7，2小時快速起效產(chǎn)生抗抑郁作用，且無不良副作用。這種化合物或類似的試劑可以作為一種新的、快速作用的抑郁癥（Major Depressive Disorder，MDD）療法。
抑郁癥是一種常見的精神疾病，其發(fā)病率逐年增高，易出現(xiàn)自殺等嚴(yán)重后果。“單胺假說”是現(xiàn)今主流抗抑郁藥物的理論基礎(chǔ)，而此類藥物的共同缺點是延遲起效，經(jīng)典抗抑郁藥物氟西汀需要2-4周才開始顯現(xiàn)療效，嚴(yán)重阻礙了重癥抑郁患者急性期的治療，且此類藥物還存在效率低、療效不穩(wěn)定，部分患者甚至?xí)霈F(xiàn)加重癥狀等問題。
早期的抗抑郁藥物單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase, MAO）通過抑制突觸間隙中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的降解，三環(huán)類抗抑郁藥（Tricyclic Antidepressant，TCA）抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)自突觸間隙的再攝取，從而提高突觸間隙中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度產(chǎn)生抗抑郁作用。據(jù)此Sehildkraut JJ首先提出情感障礙的兒茶酚胺假說，認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)兒茶酚胺尤其是NE（Norepinephrine，NE）的缺乏有關(guān)。此后Coppen A發(fā)現(xiàn)5-羥色胺功能異常與情緒低落和自殺行為有關(guān)，加上其后有關(guān)抑郁癥患者的5-羥色胺功能研究方面的發(fā)現(xiàn)，提出了抑郁癥的5-羥色胺假說。近年來對抑郁癥單胺類遞質(zhì)和相應(yīng)受體研究的進展，對抑郁癥的發(fā)病機制尤其是藥物的開發(fā)有重要意義。
近日，南京醫(yī)科大學(xué)周其岡等研究人員合作通過解除DRN中SERT與nNOS的關(guān)聯(lián)來設(shè)計快速起效的抗抑郁藥。10月28日在Science上發(fā)表了題為“基于大腦中縫背核SERT-nNOS蛋白偶聯(lián)靶點設(shè)計快速抗抑郁藥”（Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN）的這項論文成果（圖1）。
圖1 研究成果（圖源：Science）
研究人員設(shè)計的這種快速起效的抗抑郁藥，通過破壞中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）中5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（serotonin transporter ，SERT）和神經(jīng)元一氧化氮合成酶（ neuronal nitric oxide synthase，nNOS）之間的相互作用而發(fā)揮作用。在DRN中SERT-nNOS相互作用的增強引起了類似抑郁癥的表型，并解釋了CMS（Chronic unpredictable mild stress）引起的抑郁行為，SERT會延遲起效甚至加重抑郁。破壞酶耦聯(lián)靶點（SERT-nNOS）的相互作用，能不依賴于5-羥色胺自身受體脫敏，通過增強前腦回路中的5-羥色胺信號產(chǎn)生快速的抗抑郁效果（圖2）。
圖2 將SERT與nNOS 解離來設(shè)計速效抗抑郁藥（圖源：Science）
中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）是大腦中5-羥色胺的主要來源。它投射到大腦皮層和邊緣系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)抑郁情緒中起著重要作用。在生理條件下，DRN中軀體樹突細(xì)胞5-HT1ARautos的激活會抑制血清素能神經(jīng)元的神經(jīng)放電，導(dǎo)致皮層、HPC和大腦其他部位5-羥色胺釋放減少。在抑郁狀態(tài)下，DRN5-HT1ARautos高度活躍，導(dǎo)致5-羥色胺神經(jīng)元放電頻率降低，突觸間隙內(nèi)5-羥色胺水平降低，突觸后5-HT1ARheters失活。SERT抑制劑同時激活生長樹突5-HT1ARauto和突觸后5-HT1ARheters。5-HT1ARautos的脫敏在治療后數(shù)周內(nèi)打破了5-HT1ARautos和5-HT1ARheters之間的平衡，并通過突觸后5-HT1ARheters誘導(dǎo)抗抑郁作用，這表明DRN5-HT/5-HT1ARauto信號通路增強是SERT抑制劑延遲起效的主要原因。
這一全新快速抗抑郁靶點的發(fā)現(xiàn)，對抑郁癥經(jīng)典假說“單胺假說”具有革新意義。研究不僅為抑郁癥經(jīng)典理論“單胺假說”帶來了新見解，還開發(fā)了一種可快速起效的抑郁癥候選藥物。研究團隊合成了一種快速起效抗抑郁先導(dǎo)化合物“ZZL-7”，研究表明ZZL-7在注射2小時后即可發(fā)揮抗抑郁作用，且無氯胺酮等其他快速抗抑郁藥品的毒副作用，適合廣泛應(yīng)用。并且有可能克服第三代抗抑郁藥物依賴于5-羥色胺自身受體脫敏的缺陷，有望成為全新一代抗抑郁藥物的候選藥物。
這項研究克服了第三代抗抑郁藥物依賴于5-羥色胺自身受體脫敏的缺陷，發(fā)現(xiàn)了快速起效抗抑郁藥物靶點，并更新了單胺假說中。周其岡教授表示：“未來我們將以ZZL-7為母核結(jié)構(gòu)，合成大量化合物，進行構(gòu)效關(guān)系分析，從而篩選出活性更高、成藥性好的化合物，開展臨床前藥學(xué)研究。”
Science對該成果給予高度評價，列為“亮點工作（Highlight）”；國際同行和媒體也對該研究高度評價，認(rèn)為這是繼“單胺假說”提出近60年來，經(jīng)典抗抑郁藥氟西汀被發(fā)現(xiàn)50年來，抗抑郁藥物研究取得的重大理論突破。
撰文|喬維鈞
排版|木子久
參考資料：
[1]Sun N, Qin YJ, Xu C, et al. Design of fast-onset antidepressant by dissociating SERT from nNOS in the DRN. Science. 2022 Oct 28;378(6618):390-398. doi: 10.1126/science.abo3566. Epub 2022 Oct 27. PMID: 36302033.
[2]https://xiaoban.njmu.edu.cn/2022/1028/c5264a227609/page.htm
[3]https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo3566
[4]https://mp.weixin.qq.com/s/1Pzoo4Rpi5e6tpPT_66LNA
