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抑郁癥是世界上最普遍的精神疾病，關(guān)于其預(yù)防的研究很少。抑郁的主要原因是壓力，而音樂(lè)被認(rèn)為可以緩解壓力。
基于此，2023年10月12日中央民族大學(xué)轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)中心國(guó)家安全研究所在Translational Psychiatry雜志發(fā)表了“Music prevents stress-induced depression and anxiety-like behavior in mice”揭示了音樂(lè)可以防止小鼠的抑郁和焦慮行為。
為了檢驗(yàn)音樂(lè)對(duì)壓力和抑郁的潛在有益影響，作者讓小鼠在白天承受慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激（CUMS）和晚上聽(tīng)音樂(lè)。研究結(jié)果表明，音樂(lè)完全阻止了CUMS誘導(dǎo)的小鼠抑郁和焦慮樣行為，通過(guò)曠場(chǎng)試驗(yàn)、懸尾、糖水偏好、新奇抑制進(jìn)食試驗(yàn)和升高架十字迷宮測(cè)試來(lái)評(píng)估。發(fā)現(xiàn)聽(tīng)音樂(lè)可以恢復(fù)CUMS小鼠的血清皮質(zhì)酮水平，這可能有助于音樂(lè)對(duì)小鼠大腦的有益影響，包括恢復(fù)BDNF和Bcl-2水平。聽(tīng)音樂(lè)可以防止CUMS誘導(dǎo)的小鼠血清、前額葉皮質(zhì)和海馬體中的氧化應(yīng)激。此外，CUMS誘導(dǎo)的小鼠前額葉皮質(zhì)和海馬的炎癥反應(yīng)。綜上所述，作者首次在小鼠實(shí)驗(yàn)中證明，聽(tīng)音樂(lè)可以防止小鼠的應(yīng)激引起的抑郁和類(lèi)似焦慮的行為。聽(tīng)音樂(lè)可以恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺軸穩(wěn)態(tài)，防止氧化應(yīng)激、炎癥和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺陷型。
圖一 音樂(lè)可以防止CUMS小鼠的抑郁和焦慮樣行為
作者首先運(yùn)用行為測(cè)試評(píng)估小鼠的抑郁和焦慮樣行為，以驗(yàn)證音樂(lè)是否可以防止由慢性高強(qiáng)度壓力引起的抑郁和焦慮樣行為。讓小鼠在白天進(jìn)行高強(qiáng)度的CUMS刺激，并讓小鼠聽(tīng)音樂(lè)放松，模擬了人類(lèi)在白天因工作或家庭等因素而承受巨大壓力的情況，以及在晚上通過(guò)聽(tīng)音樂(lè)來(lái)放松。受刺激的CUMS小鼠在礦場(chǎng)運(yùn)動(dòng)總運(yùn)動(dòng)距離更短，而受音樂(lè)刺激和放松的小鼠更活躍?；加幸钟舭Y的動(dòng)物對(duì)食物攝入量和食欲的興趣下降。新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)可以用于觀察沒(méi)有欣快的動(dòng)物的變化。CUMS小鼠比CUMS給予音樂(lè)小鼠在新的環(huán)境中需要更多的時(shí)間來(lái)吃食物。作者通過(guò)比較在高架十字迷宮張開(kāi)臂和閉合臂的停留時(shí)間和距離來(lái)評(píng)估小鼠的焦慮行為。CUMS給予音樂(lè)小鼠表現(xiàn)出更強(qiáng)的探索能力，而CUMS小鼠更喜歡隱藏在黑暗和幽閉恐怖的環(huán)境中。在懸尾實(shí)驗(yàn)中，CUMS給予音樂(lè)小鼠沒(méi)有表現(xiàn)出絕望，而CUMS小鼠則表現(xiàn)出嚴(yán)重的行為絕望。本實(shí)驗(yàn)中除CUMS組外，其余各組均表現(xiàn)出對(duì)蔗糖溶液的偏好。CUMS給予音樂(lè)小鼠即使是在高水平的壓力下也沒(méi)有表現(xiàn)出類(lèi)似抑郁或焦慮以及快感缺乏的表型。
圖二 音樂(lè)可以防止小鼠血清和腦組織中的氧化應(yīng)激
活性氧已被認(rèn)為在抑郁中起作用，作者研究音樂(lè)是否可以調(diào)節(jié)抗氧化能力和ROS水平，同時(shí)評(píng)估抗氧化酶的水平。通常通過(guò)測(cè)量NO和MDA水平來(lái)確定氧化應(yīng)激引起的損傷。SOD是生物系統(tǒng)中抗氧化酶系統(tǒng)的重要組成部分，表現(xiàn)出極強(qiáng)的抗炎作用。GSH-Px是一種廣泛存在于生物體中的重要過(guò)氧化物酶。CAT是一種抗氧化酶，幾乎存在于所有的生物體中。它的主要作用是催化過(guò)氧化氫分解成水和氧氣，并將過(guò)氧化氫從體內(nèi)清除，從而保護(hù)細(xì)胞免受過(guò)氧化氫的毒性影響。它是生物防御系統(tǒng)的關(guān)鍵酶之一，為生物體提供了一種抗氧化防御機(jī)制。T-AOC是指各種抗氧化物質(zhì)和酶的總抗氧化水平，可用于評(píng)價(jià)生物活性物質(zhì)的抗氧化能力。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，CUMS小鼠血清、皮質(zhì)和海馬組織中NO、SOD、GSH-Px、GSH-Px、MDA、CAT表達(dá)水平和T-AOC異常，而CUMS給予音樂(lè)小鼠未見(jiàn)異常。
圖三 音樂(lè)可以防止小鼠血清和腦組織中炎癥因子水平的升高
抑郁癥是一種長(zhǎng)期存在的情緒障礙，其中神經(jīng)炎癥的調(diào)節(jié)機(jī)制對(duì)其生理病理起著重要作用。為了驗(yàn)證音樂(lè)是否可以防止炎癥因子的異常表達(dá)，作者檢測(cè)了小鼠皮質(zhì)和海馬組織中白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1、誘導(dǎo)型一氧化氮、腫瘤壞死因子-α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的RNA表達(dá)水平。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，CUMS小鼠的炎癥因子水平升高，而CUMS給予音樂(lè)小鼠與對(duì)照組基本相似。作者還檢測(cè)了炎癥抑制因子白細(xì)胞介素10的表達(dá)，該蛋白在CUMS組中被下調(diào)。IL-10在CUMS給予音樂(lè)組中表達(dá)上調(diào)，且高于對(duì)照組。小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，最初抑制神經(jīng)炎癥的進(jìn)展，隨后通過(guò)炎癥因子加劇炎癥反應(yīng)，并與星形膠質(zhì)細(xì)胞等膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，進(jìn)一步加劇神經(jīng)毒性。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞都是DG中神經(jīng)發(fā)生的介質(zhì)，因?yàn)?/span>DG區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌外泌體轉(zhuǎn)移富集的microRNAmiR-146a-5p來(lái)抑制抑郁癥中的神經(jīng)發(fā)生。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞已被發(fā)現(xiàn)介導(dǎo)成年海馬DG神經(jīng)發(fā)生的膽堿能調(diào)節(jié)。因此，作者使用免疫熒光實(shí)驗(yàn)分析了DG中的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CUMS小鼠DG中的小膠質(zhì)細(xì)胞在細(xì)胞質(zhì)中的數(shù)量和大小都有所增加。星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增加，炎癥水平升高。CUMS給予音樂(lè)小鼠在這方面與對(duì)照組小鼠相似。抑郁癥患者表現(xiàn)出大量的海馬神經(jīng)元衰變和的喪失。為了驗(yàn)證音樂(lè)是否與神經(jīng)元死亡有關(guān)，作者用免疫熒光法標(biāo)記MAP2，以確定神經(jīng)元的數(shù)量。結(jié)果顯示，CUMS小鼠的DG中的神經(jīng)元數(shù)量明顯減少，而CUMS給予音樂(lè)小鼠的神經(jīng)元數(shù)量沒(méi)有明顯減少。Bax是一種與Bcl-2同源的水溶性蛋白，由Bcl-2基因家族中的一個(gè)凋亡促進(jìn)基因編碼，其過(guò)表達(dá)可拮抗Bcl-2的保護(hù)作用，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。發(fā)現(xiàn)CUMS小鼠的皮質(zhì)和海馬組織中Bcl-2 mRNA表達(dá)水平降低，Bax mRNA表達(dá)水平升高，而CUMS給予音樂(lè)小鼠在這方面與對(duì)照組小鼠相似。這表明，音樂(lè)可能會(huì)抑制海馬神經(jīng)元的異常死亡。DCX是一種特異性表達(dá)于神經(jīng)前體細(xì)胞和新生神經(jīng)元中的蛋白。它也可以用來(lái)識(shí)別早期未成熟的神經(jīng)元。免疫熒光結(jié)果顯示，CUMS小鼠DG中DCX的表達(dá)明顯低于對(duì)照組小鼠，而CUMS給予音樂(lè)與對(duì)照組小鼠之間無(wú)顯著性差異。
圖四 音樂(lè)阻止了HPA軸的激活
腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)生長(zhǎng)因子家族的一員，作為一種重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，具有神經(jīng)保護(hù)功能，在突觸的形成和維持神經(jīng)突起形態(tài)中發(fā)揮重要作用。皮質(zhì)酮降低了海馬體中BDNF的表達(dá)。因此，BDNF水平的降低可能是皮質(zhì)酮水平與海馬損傷之間的重要聯(lián)系。結(jié)果顯示，CUMS小鼠的皮質(zhì)酮mRNA表達(dá)水平顯著升高，而在對(duì)照組和CUMS給予音樂(lè)小鼠之間無(wú)顯著差異。在CUMS小鼠的皮質(zhì)和海馬組織中，BDNF mRNA的表達(dá)明顯降低，而CUMS給予音樂(lè)小鼠在這方面與對(duì)照組小鼠相似。
總之，音樂(lè)防止焦慮或抑郁行為的神經(jīng)機(jī)制可能是音樂(lè)防止破壞氧化應(yīng)激和炎癥水平增加引起的嚴(yán)重壓力小鼠和防止HPA軸釋放大量皮質(zhì)酮由于過(guò)度興奮，導(dǎo)致BDNF的下調(diào)。最后，它可以保護(hù)神經(jīng)元免受損失，并維持體內(nèi)平衡。因此，作者首次在動(dòng)物研究中證明了音樂(lè)可以有效地預(yù)防類(lèi)似抑郁的行為，這為臨床研究提供了大量的證據(jù)。在未來(lái)，音樂(lè)應(yīng)該作為一種更自然的預(yù)防抑郁癥的方法。
https://doi.org/10.1038/s41398-023-02606-z
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