文/陳根
記憶是人腦對(duì)經(jīng)歷過事物的識(shí)記、保持、再現(xiàn)或再認(rèn)，是進(jìn)行思維、想象等高級(jí)心理活動(dòng)的基礎(chǔ)，也是利用過去服務(wù)現(xiàn)在或?qū)淼哪芰Α?/span>
記憶對(duì)我們的日常生活至關(guān)重要，它定義了“我們是誰”。沒有記憶，人類將陷入一個(gè)永恒的現(xiàn)在。從進(jìn)化論的角度來看，智能作為自然競(jìng)爭(zhēng)的核心要素，其源頭便是記憶。記憶效能更高，記憶范圍越廣，就意味著更容易規(guī)避競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。
但同時(shí)，人類的記憶并不完美。記憶是一枚硬幣的兩個(gè)面，交織著“記”與“忘”的復(fù)雜過程。
一方面，一些恐懼、痛苦的記憶的贅余會(huì)對(duì)生活造成負(fù)擔(dān)，比如對(duì)于創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙者來說，這些負(fù)擔(dān)會(huì)反復(fù)傷害其正常的生活；另一方面，記憶的丟失更是許多疾病的首要癥狀，其嚴(yán)重程度可以下追到飲食起居都無法自理，比如阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）。
記憶隨時(shí)發(fā)生，而遺忘也如影隨形。從“記”到“忘”，記憶是如何形成的？遺忘又是如何發(fā)生？
記憶是如何形成的？
人類對(duì)記憶的研究已經(jīng)有一個(gè)多世紀(jì)之久。在時(shí)間維度上，人們把記憶分為感覺記憶、短時(shí)記憶和長時(shí)記憶。
感覺記憶類似于知覺加工，只保持極短的時(shí)間，大部分信息在感覺記憶階段就流逝。少部分信息得到注意而進(jìn)入短時(shí)記憶或工作記憶并在幾分鐘內(nèi)指導(dǎo)人們執(zhí)行決策。隨后，一些重要的短時(shí)記憶被進(jìn)一步加工，轉(zhuǎn)化為長時(shí)記憶，保存幾天甚至幾年、幾十年的時(shí)間。
記憶涉及的信息獲得、儲(chǔ)存和提取的多個(gè)過程，同時(shí)決定了記憶需要不同的腦區(qū)協(xié)同作用。
一般認(rèn)為，記憶的生理基礎(chǔ)與新皮質(zhì)和海馬體有關(guān)。
依據(jù)進(jìn)化，大腦皮質(zhì)分為古皮質(zhì)(archeocortex)、舊皮質(zhì)(paleocortex)和新皮質(zhì)。古皮質(zhì)和舊皮質(zhì)與嗅覺有關(guān)，是三層的皮質(zhì)，總稱為嗅腦。人類的新皮質(zhì)則高度發(fā)達(dá)，約占全部皮質(zhì)的96%。
新皮質(zhì)按部位和功能分額葉、頂葉、枕葉和顳葉。額葉主要與運(yùn)動(dòng)有關(guān)，頂葉與感覺有關(guān)，枕葉和顳葉分別為視覺和聽覺中樞。
此外，新皮質(zhì)發(fā)展成為六層，第一層是皮質(zhì)內(nèi)部神經(jīng)元投射信息交匯的地方。底下第二/三層和第五層的錐體細(xì)胞投射上來軸突和頂樹突，則在這里交匯。第一層的神經(jīng)元細(xì)胞很少，其中大部分都是抑制性的。
第二/三層有各種神經(jīng)元，主要是小椎體細(xì)胞，構(gòu)建皮質(zhì)內(nèi)的局部回路，這些錐體細(xì)胞主要連接是皮質(zhì)內(nèi)部以及胼胝體。第四層則更多為顆粒性細(xì)胞，胞體較小而密集，負(fù)責(zé)接收丘腦傳遞的感覺信號(hào)。第五層和第六層負(fù)責(zé)傳出信號(hào)，其中，第五層包含了最大的椎體細(xì)胞，將軸突投射到其他不同的腦區(qū)。第六層除傳出信號(hào)外，也接收丘腦傳入的反饋信號(hào)。
新皮質(zhì)記憶結(jié)構(gòu)化的知識(shí)，存儲(chǔ)在新皮質(zhì)神經(jīng)元之間的連接中。當(dāng)多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練時(shí)，逐漸學(xué)會(huì)提取結(jié)構(gòu)，通過調(diào)整連接權(quán)值，使網(wǎng)絡(luò)輸出的誤差最小化，成為相對(duì)穩(wěn)定的長時(shí)記憶。
海馬體是大腦內(nèi)部一個(gè)大的神經(jīng)組織，由海馬、齒狀回（dentate gyrus，DG）和海馬臺(tái)組成。海馬體呈層形結(jié)構(gòu)，沒有攀緣纖維，但有許多側(cè)枝。構(gòu)成海馬體的細(xì)胞有兩類，即錐體細(xì)胞和藍(lán)細(xì)胞。其中，錐體細(xì)胞的細(xì)胞體組成層狀并行的錐體細(xì)胞層，其樹突沿海馬溝的方向延伸，藍(lán)細(xì)胞的排列則非常有序。
海馬體位于大腦丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間，是負(fù)責(zé)記憶的編碼和存儲(chǔ)的一個(gè)重要腦區(qū)。在這里，記憶信息被編碼于一些神經(jīng)元中，稱之為記憶印跡細(xì)胞。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，科研人員發(fā)現(xiàn)印跡細(xì)胞的重新激活是記憶提取的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，印跡細(xì)胞間的突觸聯(lián)系則是儲(chǔ)存記憶的“倉庫”。
在過去的幾十年中，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域最為廣泛接受的記憶模型，就是首先在海馬區(qū)形成短期記憶，然后轉(zhuǎn)移到前額葉皮層進(jìn)行長期存儲(chǔ)。
2018年麻省理工學(xué)院的一項(xiàng)研究卻表示，新的記憶會(huì)在這兩個(gè)腦區(qū)同時(shí)形成。正是基于儲(chǔ)存特殊記憶的印跡細(xì)胞，研究人員把這些和記憶相關(guān)的基因表達(dá)和光敏通道蛋白關(guān)聯(lián)起來，這樣在相關(guān)記憶事件發(fā)生時(shí)被激活的神經(jīng)元就會(huì)精確地點(diǎn)亮。通過這種方法，就可以精確展示出那些真正儲(chǔ)存著記憶的細(xì)胞。
隨后，研究人員建立了一種能響應(yīng)光照的學(xué)習(xí)細(xì)胞的小鼠品系。他們將小鼠放在一種特殊的籠子中飼養(yǎng)，給它們的腳部輕微的電擊，讓這些小鼠對(duì)這個(gè)籠子產(chǎn)生恐懼的記憶。一天后，他們將這些小鼠放回到這個(gè)籠子中，用激光照亮并激活那些儲(chǔ)存了這段記憶的細(xì)胞。
正如期望中那樣，與短時(shí)記憶相關(guān)的海馬神經(jīng)元響應(yīng)了激光的照射。意料之外的是，一群前額葉皮層的神經(jīng)元同樣做出了響應(yīng)。皮層的細(xì)胞幾乎立刻產(chǎn)生了關(guān)于足部電擊的記憶，遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于前期預(yù)計(jì)的時(shí)間。
同時(shí)，科學(xué)家們注意到，盡管這些皮層神經(jīng)元可以很早地被激光激活，卻無法在小鼠回到電擊發(fā)生的籠子后自發(fā)興奮。由于它們儲(chǔ)存了記憶但是不會(huì)對(duì)正常的回憶刺激訊號(hào)做出響應(yīng)。因此，這些細(xì)胞也被研究人員稱為“沉默的印跡細(xì)胞”。盡管對(duì)于沉默的印跡細(xì)胞還有諸多不確定有待探究，但其無疑為重拾隱藏記憶提供了一個(gè)可期的研究方向。
于是，基于新皮質(zhì)和海馬體，人類的記憶得以分類儲(chǔ)存和提取。從個(gè)人文化記憶到國家以及民族文化記憶，再到人類文化記憶，正因?yàn)槿祟惇?dú)特的記憶能力，文明才得以延續(xù)。
遺忘是如何發(fā)生的？
隨著記憶研究進(jìn)入到生活和臨床應(yīng)用，人們對(duì)遺忘的研究也有了更多的關(guān)注，而遺忘又是如何發(fā)生的？
大量研究已經(jīng)證實(shí)，記憶在海馬中提取的主要途徑，是通過編碼這些記憶信息的記憶印跡細(xì)胞的激活。然而，在小鼠記憶遺忘行為學(xué)模型中，通過標(biāo)記記憶印跡細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)，遺忘的同時(shí)也伴隨著印跡細(xì)胞的激活率的下降。
今年2月一份發(fā)表在科學(xué)雜志上的研究，就針對(duì)印跡細(xì)胞激活率的下降，首次發(fā)現(xiàn)用于免疫的小膠質(zhì)細(xì)胞通過清除突觸而引起記憶遺忘。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體信號(hào)通路參與了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘，并且依賴于記憶印跡細(xì)胞的活動(dòng)。
由血液中的單核細(xì)胞演化而來的小膠質(zhì)細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)特殊的免疫細(xì)胞，也是神經(jīng)炎癥的主要調(diào)節(jié)因素之一，在生理學(xué)上對(duì)宿主防御和組織修復(fù)至關(guān)重要。
此外，小膠質(zhì)細(xì)胞作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的吞噬細(xì)胞，能夠有效監(jiān)視大腦中病原體及腦內(nèi)細(xì)胞碎片，并自發(fā)性地提供維持腦組織平衡的因子。小膠質(zhì)細(xì)胞可以在神經(jīng)元回路以及可塑性方面起到重要作用，也可以促進(jìn)神經(jīng)突觸的保護(hù)和修復(fù)。在某種程度上，小膠質(zhì)細(xì)胞可以釋放一系列神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元突觸保護(hù)和重塑作用，其中神經(jīng)營養(yǎng)因子有助于記憶的形成及神經(jīng)功能的恢復(fù)。
當(dāng)研究人員特異性地清除了腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)不僅遺忘被抑制了，同時(shí)印跡細(xì)胞的重新激活率的下降也被抑制了。
通過高分辨率成像，研究人員發(fā)現(xiàn)海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞中存在著神經(jīng)元突觸的成分，并且與小膠質(zhì)細(xì)胞中的溶酶體共定位。這意味著，成年海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞仍然具有吞噬突觸結(jié)構(gòu)的能力。
當(dāng)用米諾環(huán)素抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用時(shí)，遺忘被阻斷。與此同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)印跡細(xì)胞的一些樹突棘上出現(xiàn)補(bǔ)體信號(hào)通路分子Clq的共定位，并且C1q與突觸成分均存在于小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體中，提示補(bǔ)體途徑可能介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)印跡細(xì)胞突觸的清除。
研究人員在不影響小膠質(zhì)細(xì)胞的情況下將CD55特異性地引入印跡細(xì)胞中抑制補(bǔ)體通路，發(fā)現(xiàn)CD55可以抑制遺忘，同時(shí)降低印跡細(xì)胞的激活率。
此外，海馬體的齒狀回可以不斷產(chǎn)生新生神經(jīng)元，因此稱為神經(jīng)發(fā)生。神經(jīng)發(fā)生會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)回路中大量突觸的變化，從而導(dǎo)致舊記憶的遺忘。
當(dāng)研究人員同時(shí)操縱了海馬神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸清除既參與了神經(jīng)發(fā)生引起的遺忘，也參與了與神經(jīng)發(fā)生無關(guān)的記憶遺忘。
于是，小膠質(zhì)細(xì)胞作為印跡細(xì)胞的“拆遷隊(duì)”，在由印跡細(xì)胞組成的記憶“公路”上，不斷地拆除記憶印跡細(xì)胞之間的突觸，使得儲(chǔ)存在其中的記憶信息無法繼續(xù)傳遞下去，最終導(dǎo)致了遺忘。
記憶隨時(shí)發(fā)生，而遺忘也如影隨形。但不論是“記”還是“忘”，建立一個(gè)對(duì)記憶形成和記憶丟失機(jī)制的理解，從長遠(yuǎn)來看都對(duì)長期記憶的鞏固和不良記憶的消除具有重要意義。
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