編譯：羅睺，編輯：十九、江舜堯。
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加拿大麥吉爾大學(xué)Selin Jessa等人于2019年11月15號在遺傳學(xué)頂級期刊Nature genetics期刊上發(fā)表題目為《Stalled developmental programs at the root of pediatric brain tumors》的文章，該研究提供了一個以模擬腫瘤并準確的讀出治療效果的框架。結(jié)果揭示了在兒童腦瘤的各個亞型中，特定神經(jīng)祖細胞的分化受損是兒童腦瘤的常見機制。
一直以來，人們懷疑兒童腦瘤是天生的。為了研究這個脆弱的發(fā)育階段，研究者對超過65000個細胞進行了單細胞轉(zhuǎn)錄組分析，這些細胞來自腦的兩個重要區(qū)域：胚胎橋和前腦。研究人員得到了191個不同細胞群體的特征，并定義了區(qū)域細胞的差異性和分化動態(tài)。將大量腫瘤轉(zhuǎn)錄組映射到該數(shù)據(jù)集上，顯示WNT髓母細胞瘤與菱形唇來源的苔蘚纖維神經(jīng)元譜系相匹配，多層玫瑰花結(jié)樣胚胎瘤完全涵蓋了一種神經(jīng)元譜系，而2a/b組非典型畸形/橫紋肌樣腫瘤可能起源于神經(jīng)外胚層。重要的是，單細胞腫瘤圖譜揭示了高分辨率的細胞層次結(jié)構(gòu)，同時反映了相應(yīng)正常譜系的轉(zhuǎn)錄進程。該研究表明特定神經(jīng)祖細胞的分化受損是這些小兒癌癥（惡性腫瘤）的常見機制，并為未來的建模和治療干預(yù)提供了一個合理的框架。
文章重要圖片說明
圖1 | 發(fā)育中的小鼠腦橋和前腦的單細胞分析。
a，在單個樣本水平上鑒定的所有細胞群的分類。
b，小鼠腦橋的標記t -SNE嵌入（n ?= 27954個細胞）。
c，在整個時間過程中，各主要細胞類細胞在腦橋中所占比例。
圖2 | 腦橋神經(jīng)形成和神經(jīng)膠質(zhì)再生的模式和分化動力學(xué)。
a，來自胚胎時間點（n ?= 976個細胞）的腦橋祖細胞的PCA 。細胞按群集分配著色。
b，在a圖PCA空間中，腦橋祖細胞通過選擇典型基因標記來著色來表達祖細胞樣（Vim），增殖(Top2a)、神經(jīng)源性(Hes6)或星形細胞(Aldoc)過程。
c，腦橋祖細胞的推斷分化軌跡。
d，與命運決定相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子在橋腦祖細胞分化軌跡上的表達。
e，f，t-SNE圖。
g，標志著少突膠質(zhì)細胞（頂部），星形膠質(zhì)細胞（底部，Fabp7，Gfap，Aqp4）或室管膜（底部，Foxj1）分化的規(guī)范基因的表達，如e和f所示，在t- SNE 各自譜系的細胞中顯示。
圖3 | 發(fā)育譜系的投影將大量患者樣本分層。
a，t -SNE根據(jù)對發(fā)育圖集的ssGSEA預(yù)測，對大塊腫瘤和正常腦樣本進行可視化，按類型區(qū)分腫瘤。
b，正常腦和腫瘤類型的最佳匹配發(fā)育群體。
圖4 | WNT髓母細胞瘤表現(xiàn)出更少的菱形唇來源的苔蘚纖維神經(jīng)元。
a， 使用一組包含橋腦神經(jīng)元和來自小鼠胚胎橋的細化前體細胞的標記，對大量WNT MB患者樣本（n = 10）進行去卷積分析（CIBERSORT）。
b，用于在苔蘚纖維神經(jīng)元（n ?= 198個細胞）和所有其他初生橋腦神經(jīng)元簇（n ?= 939個細胞）之間進行差異基因表達分析的火山圖。
c，使用基于森林的隨機方法鑒定出的苔蘚纖維神經(jīng)元的判別基因按其分類得分進行排序。
d，在大量WNT MB轉(zhuǎn)錄序列中，使用最新方法分析鑒定出的前20個基因促進苔蘚纖維神經(jīng)元信號的ssGSEA富集。
e，苔蘚纖維神經(jīng)元系基因大量rna-seq表達的箱型圖，與其他腫瘤類型相比，WNT MB基因表達顯著上調(diào)。
f，WNT髓母細胞瘤起源譜系模型。
g-h，WNT髓母細胞瘤患者標本的scRNA-seq譜分析。
圖5 | scRNA-seq腫瘤樣本的CNA分析。
a，基于拷貝數(shù)信號的細胞UMAP嵌入。
b，基于拷貝數(shù)顯著變化著色的細胞UMAP嵌入。
c，每個染色體每群落的拷貝數(shù)分布。
d，UMAP嵌入，每個WNT和ATRT腫瘤樣品的細胞通過在單個樣品空間中的簇分配進行著色，而其他細胞則顯示為灰色。括號中表示每個樣品的細胞數(shù)。
e-f，CNA調(diào)用ETMR1樣本。
圖6 | ETMRs完全概括了神經(jīng)元譜系。
a，Ttyh1在發(fā)育中的小鼠腦中的平均表達。顯示了RGC，星形膠質(zhì)細胞和室管膜細胞，每種類型的細胞數(shù)均顯示在底部。
b，來自神經(jīng)元分化途徑的代表性標志物的基因表達。
c，t-SNE和聚類，其中非惡性簇用細胞類型標記，惡性簇僅用數(shù)字標記。
d，正常小鼠前腦（左）和ETMR患者樣品簇（右）中推斷的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)子激活的熱圖。
e，在ETMR患者樣本（列）中ssGSEA富集Hallmark生物學(xué)途徑（行）的熱圖。
f，ETMR腫瘤結(jié)構(gòu)模型，概括了神經(jīng)元分化過程。
圖7 | 2a/b型ATRTs與神經(jīng)外胚層細胞類型不匹配。
a，已發(fā)表的小鼠胚胎發(fā)生圖譜在E6.5和E8.5（n?=?18140細胞）之間的UMAP可視化。
b，胚胎發(fā)生圖譜中ATRT分子亞型基因特征的ssGSEA評分。
c，患者ATRT樣本的scRNA序列分析：t-SNE可視化和聚類。
d，ATRT組2a/b、小膠質(zhì)細胞和細胞毒性T細胞基因標記的平均表達和vim的表達，表現(xiàn)在t-SNE嵌入圖(Top)和小提琴圖(Bot)中。
圖8 | H3K27M細胞的分化潛能受損。
a，小鼠圖譜中H3K27M HGG 中Irx2和Pax3，核心轉(zhuǎn)錄因子表達的熱圖。
b，基于ssGSEA將大量轉(zhuǎn)錄本投射到發(fā)育細胞群體的PCA。
c，在每個個體復(fù)制的分化協(xié)議后，選擇簽名后ssGSEA評分的變化。
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