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我們的身體由許多細(xì)胞構(gòu)成，這些細(xì)胞在發(fā)育期間獲得特異性，使其在每個(gè)器官中可以實(shí)現(xiàn)精確的功能，我們稱其為分化細(xì)胞。一般認(rèn)為這些體細(xì)胞一生都屬于分化細(xì)胞，不會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋偷募?xì)胞。但后來發(fā)現(xiàn)終末分化細(xì)胞也會(huì)失去原有特性，并獲得一個(gè)新的身份。這就是細(xì)胞重編程。

今天科普細(xì)胞重編程，我們先有必要了解一下干細(xì)胞，細(xì)胞重編程，iPS與轉(zhuǎn)分化的關(guān)系。

一張圖搞清楚這些復(fù)雜的關(guān)系

iPS是體細(xì)胞變成干細(xì)胞；間接譜系轉(zhuǎn)換是體細(xì)胞跨譜系變成祖細(xì)胞；轉(zhuǎn)分化是體細(xì)胞直接變成體細(xì)胞。

我們先看研究案例

（一）人皮膚成纖維細(xì)胞變?yōu)楦渭?xì)胞

Cell Stem Cell.14,394–403March6,201

2014年2月27日，“Human Hepatocytes with Drug Metabolic Function Induced from Fibroblasts by Lineage Reprogramming” 于Cell子刊 Cell Stem Cell  雜志上在線發(fā)表。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁提出了一種全新的策略，成功地將人皮膚成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)為具有成熟代謝功能的人誘導(dǎo)性肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞（human induced hepatocytes, hiHeps），該種細(xì)胞可在肝損傷小鼠模型中高效重建肝臟功能。

hiHeps誘導(dǎo)效率超過90%。它具有成熟肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的特征，長期移植后不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成。更為重要的是，處于轉(zhuǎn)分化中間狀態(tài)的細(xì)胞具有極強(qiáng)的增殖能力，可在肝細(xì)胞功能成熟前擴(kuò)增超過10*6倍，這意味著僅利用一滴血體積的人體細(xì)胞就可獲得與人成體肝臟器官相當(dāng)?shù)娜烁闻K實(shí)質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，這一特征使得臨床運(yùn)用hiHeps進(jìn)行細(xì)胞替代治療極具應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)

• Human Hepatocytes with Drug Metabolic Function Induced from Fibroblasts by Lineage Reprogramming

（二）線蟲直腸細(xì)胞變?yōu)檫\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元  

Science. 2014;345(6198):826-9.

2014年8月15日《Science》上報(bào)道了一項(xiàng)研究。在秀麗隱桿線蟲（C. elegans，一種透明的小線蟲）中研究了這一過程，在其體內(nèi)一個(gè)直腸細(xì)胞自然轉(zhuǎn)變?yōu)檫\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。這種轉(zhuǎn)化——從一種細(xì)胞類型到另外一種——發(fā)生而沒有細(xì)胞分裂，是通過一系列定義良好的步驟，這些步驟總是導(dǎo)致相同的結(jié)果。

該研究小組已經(jīng)闡明了幾個(gè)轉(zhuǎn)錄因子在這一轉(zhuǎn)分化過程中的作用。但是，這些新的研究結(jié)果展現(xiàn)了可調(diào)節(jié)基因表達(dá)的所謂“表觀遺傳學(xué)”因素的作用。兩個(gè)蛋白復(fù)合物參與了這一機(jī)制。這些酶作用于一個(gè)組蛋白，當(dāng)一個(gè)突變改變它們的行為時(shí)，轉(zhuǎn)分化就停止，直腸細(xì)胞不再轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元。

在這一生物過程中，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)因素各自起什么作用，是一個(gè)激烈爭論的主題。這項(xiàng)工作表明，這些因素中的每一個(gè)如何在轉(zhuǎn)分化中起作用：轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)起始反應(yīng)，而表觀遺傳學(xué)因素則保證恒定的結(jié)果。研究還進(jìn)一步表明，在“正?！睏l件下，表觀遺傳學(xué)因素是偶然的，但是當(dāng)存在環(huán)境壓力時(shí)，它們是不可或缺的。

參考文獻(xiàn)

•  Sequential histone-modifying activities determine the robustness of transdifferentiation.

（三）人星形膠質(zhì)細(xì)胞直接轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)細(xì)胞

圖：小分子化合物將成人星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)為神經(jīng)細(xì)胞，獲得的神經(jīng)細(xì)胞具有神經(jīng)元的細(xì)胞形態(tài)、表達(dá)神經(jīng)元特異的基因、具有神經(jīng)元的電生理活性和與胚胎干細(xì)胞分化得到的神經(jīng)細(xì)胞相類似的基因表達(dá)譜。

2017年2月16日，《干細(xì)胞報(bào)道》（Stem Cell Reports）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所裴鋼研究組的研究論文Direct Generation of Human Neuronal Cells from Adult Astrocytes by Small Molecules，報(bào)道了利用小分子化合物組合實(shí)現(xiàn)將成人星形膠質(zhì)細(xì)胞直接轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)細(xì)胞的研究成果。　　

該課題組已成功地利用特定的小分子化合物組合將小鼠成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)祖細(xì)胞、將人的成纖維細(xì)胞和小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)細(xì)胞。通過化合物誘導(dǎo)獲得的神經(jīng)細(xì)胞具有神經(jīng)元的細(xì)胞形態(tài)，表達(dá)神經(jīng)元特異的基因，具有神經(jīng)元的電生理活性。通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序進(jìn)一步驗(yàn)證了獲得的神經(jīng)細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞分化得到的神經(jīng)細(xì)胞具有相類似的基因表達(dá)譜。

把誘導(dǎo)獲得的神經(jīng)細(xì)胞移植到新生小鼠的腦內(nèi)后，這些細(xì)胞可以在腦內(nèi)存活并且成熟。這些結(jié)果證明了成人來源的星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠被誘導(dǎo)為神經(jīng)細(xì)胞，為神經(jīng)元的再生提供了新的思路和策略。

參考文獻(xiàn)

• Direct Generation of Human Neuronal Cells from Adult Astrocytes by Small Molecules

（四）人皮膚細(xì)胞到神經(jīng)嵴細(xì)胞

圖：角質(zhì)形成細(xì)胞衍生的神經(jīng)嵴干細(xì)胞已轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元

2017年3月16日Stem Cell上刊登的一篇文章報(bào)道了來自美國Buffalo大學(xué)的研究小組證明成人的皮膚細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為不帶遺傳修飾的神經(jīng)嵴細(xì)胞（干細(xì)胞的一種類型），這些干細(xì)胞可以產(chǎn)生存在于脊髓和大腦的其他細(xì)胞。

該研究表明人的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞在響應(yīng)成FGF2和IGF1信號(hào)的作用下，可以重新編程成為神經(jīng)嵴細(xì)胞。重新編程的神經(jīng)嵴細(xì)胞可以成為平滑肌細(xì)胞、黑色素細(xì)胞、雪旺細(xì)胞或神經(jīng)元。

實(shí)際意義可能是非常重要的，從研究遺傳疾病到從病人自己的細(xì)胞產(chǎn)生可能的再生療法。

該過程還能夠被用來模擬疾病，來自神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病患者機(jī)體的皮膚細(xì)胞能夠被重編程為神經(jīng)嵴細(xì)胞，這些細(xì)胞的染色體中含有一些誘發(fā)疾病的突變，但誘發(fā)突變的基因或許在皮膚中并不會(huì)表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞分化為神經(jīng)嵴細(xì)胞系（比如神經(jīng)元細(xì)胞或許旺細(xì)胞）時(shí)這些基因似乎就會(huì)表達(dá)，這就能夠幫助研究人員在培養(yǎng)皿中對(duì)人類疾病進(jìn)行研究了。

參考文獻(xiàn)

• Reprogramming Postnatal Human Epidermal Keratinocytes Toward Functional Neural Crest Fates

• From skin to brain: Stem cells without genetic modification

現(xiàn)在劃重點(diǎn)

誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞技術(shù)：使成熟細(xì)胞接受新命運(yùn)而“返老還童”，成為能生成機(jī)體內(nèi)所有的細(xì)胞類型的iPS細(xì)胞。

轉(zhuǎn)分化：一種類型的分化細(xì)胞轉(zhuǎn)變成另一種類型的分化細(xì)胞。

間接譜系轉(zhuǎn)換：與iPS和直接轉(zhuǎn)分化不同，間接譜系轉(zhuǎn)換是用部分重編程技術(shù)將成熟細(xì)胞短推回至一種可塑性的中間狀態(tài)，隨后再進(jìn)行分化。

在細(xì)胞分化之樹上，有樹干（干細(xì)胞），主枝（祖細(xì)胞）和小杈（各種功能細(xì)胞）。細(xì)胞轉(zhuǎn)身之路：第一條路是：從小杈爬回樹干，再爬到別的小杈，這個(gè)是iPS細(xì)胞技術(shù)。第二條路是：直接跳到另一條主枝上，這個(gè)是間接譜系轉(zhuǎn)換技術(shù)。相比爬回樹干，抄近道不僅省時(shí)間，而且降低了意外率。

說白了很簡單！就是：一種終末分化的細(xì)胞，經(jīng)過一系列變化，如果返回到了干細(xì)胞狀態(tài)，這個(gè)過程叫iPS，如果返回到了祖細(xì)胞等中間過渡細(xì)胞階段，這個(gè)叫譜系轉(zhuǎn)換，如果直接轉(zhuǎn)換分化成了另一種終末分化細(xì)胞，這是轉(zhuǎn)分化。

在細(xì)胞的重編程世界里，似乎間接譜系轉(zhuǎn)換技術(shù)更有優(yōu)勢(shì)。如果體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化成特定譜系的祖細(xì)胞，這能有效節(jié)省時(shí)間和其他風(fēng)險(xiǎn)。如果體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化成具有跨譜系分化能力的祖細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)體外規(guī)模化擴(kuò)增，從而在種類和數(shù)量上可望滿足未來臨床應(yīng)用所需。

“路漫漫而修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。”從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用還有很長的路要走，但這也是每個(gè)新技術(shù)都必須經(jīng)歷的過程。期待更有的研究出現(xiàn)細(xì)胞重編程世界里。