本文刊于:中華心血管病雜志, 2016,44(07): 642-645
作者:肖子亞 姚晨玲 顧國嶸
主動脈夾層(aortic dissection，AD)指由各種原因造成的主動脈壁內(nèi)膜撕裂，循環(huán)中的血液通過內(nèi)膜破口進入主動脈壁中層，導致中層大范圍撕裂并形成夾層。AD是一種心血管急癥，一般表現(xiàn)為劇烈疼痛、休克以及壓迫癥狀。如果不進行恰當和及時的治療，AD破裂的可能性很大，死亡率非常高。AD的發(fā)病機制目前尚未完全清楚，本文就其發(fā)病機制的最新研究做一概述，以提高對這個疾病的認識。
一、遺傳學
遺傳與人類疾病相關，AD是胸痛患者猝死的一個重要原因。研究表明家族性病例在AD疾病中占很大比例，肌動蛋白α2(actin alpha 2，ACTA2)基因突變是AD發(fā)生的重要原因[1]。AD的發(fā)生常伴隨著基因表達譜的改變，有研究者通過基因芯片檢測發(fā)現(xiàn)66個基因在AD病變動脈與正常動脈間的表達差異有統(tǒng)計學意義，上調(diào)的基因主要參與炎癥反應、細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)蛋白水解、細胞增殖、翻譯和轉(zhuǎn)錄，下調(diào)的基因主要編碼ECM蛋白和粘連蛋白[2]?；蛟\斷是近年來發(fā)展迅速的診斷方法，AD為多基因疾病，多個致病基因參與其形成的病理生理機制，目前較明確的有原纖維蛋白-1(fibrillin-1，F(xiàn)BN1)基因、轉(zhuǎn)化生長因子β受體(transforming growth factor-β receptor，TGFβR)1基因、TGFβR2基因、Ⅲ型膠原α1(collagen type Ⅲ α1，COL3A1)和ACTA2。然而，遺傳和臨床表型的多樣性使臨床診斷較為困難。隨著分子遺傳學的發(fā)展，通過對不同類型遺傳性大血管病進行早期準確診斷和危險性評估，提供合理和個體化的治療和遺傳咨詢，將有助于改善此類疾病患者的長期預后。容易引起AD的遺傳性結(jié)締組織疾病主要有4種：馬方綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、Loeys-Dietz綜合征及家族性AD。這些疾病具有遺傳易感性，常有與其相關的基因改變。
1．馬方綜合征：
馬方綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，其患病特征為四肢、手指、腳趾細長不勻稱，身高明顯超出常人，并伴有心血管系統(tǒng)異常。超過600種FBNl基因突變與馬方綜合征有關，大多數(shù)突變都是錯義突變。其基因定位于染色體15q15-21，由65個外顯子構(gòu)成，編碼FBNl。FBNl是細胞外微纖維的主要成分，在構(gòu)成組織結(jié)構(gòu)基礎及提供彈性拉力方面發(fā)揮作用。FBNl基因的突變，會使微纖維蛋白分子斷裂，導致微纖維缺失，從而引起AD。FBN1在15q21.1上的突變還可能導致AD散發(fā)病例[3]。在非典型馬方綜合征家族中發(fā)現(xiàn)1個編碼TGFβR2的基因發(fā)生突變，對TGFβR2中絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域一些保守氨基酸產(chǎn)生影響，使TGFβR2功能缺失，降低了TGFβ的信號強度[4]。病理TGFβ信號通路激活已經(jīng)在馬方綜合征引起的AD中得到證實[5]。
2．Ehlers-Danlos綜合征：
Ehlers-Danlos綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，以皮膚伸展過度、血管脆性加大和關節(jié)活動過大為特點。國際注冊中共有11種類型，其中Ⅳ型即血管型，發(fā)病機制為Ⅲ型前膠原基因突變導致其合成缺陷，該基因定位于2q24.3-q31。Ⅲ型膠原在動脈壁中含量豐富，是中膜彈力層和外膜膠原層的重要組成部分。在Ehlers-Danlos綜合征患者中發(fā)現(xiàn)，COL3A1基因編碼突變是它的特定類型，COL3A1基因外顯子30的第2209個堿基及內(nèi)含子15的第327堿基出現(xiàn)套峰，在2209位堿基出現(xiàn)G→A突變，造成第698個氨基酸變化，由丙氨酸(Ala)改變?yōu)樘K氨酸(Thr)。COL3A1基因突變的檢測有助于準確診斷Ehlers-Danlos綜合征[6]。
3．Loeys-Dietz綜合征：
Loeys-Dietz綜合征是一種廣泛涉及全身多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳性疾病，其表型復雜，特征性表現(xiàn)為動脈扭曲、動脈瘤、AD、彌漫性血管病變、器官間距過寬、腭裂、腭垂分叉及馬方綜合征骨征。該病為編碼TGFβR1和TGFβR2基因突變所致，其分別定位于染色體9q33-q34和3p22。這種突變破壞了TGFβ受體細胞內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，這是受體進行配體結(jié)合后細胞信號轉(zhuǎn)導的關鍵結(jié)構(gòu)域。TGFβ2單倍劑量不足或TGFβ2喪失功能突變導致有TGFβ信號增加證據(jù)的主動脈疾病[7,8]。
4．家族性AD：
家族性AD是一種低外顯率的常染色體顯性遺傳病，患者中約20%有主動脈瘤家族史，基因相關位點分別是位于1lq23-q24的家族主動脈瘤1基因(FAA1)、位于5q13-q14的急性胸主動脈夾層(thoracic acute aortic dissection，TAAD)1基因、位于3p24-p25的TAAD2基因和位于16p伴有動脈導管未閉的AD基因。其中，TAAD2處于TGFβR2基因區(qū)域內(nèi)，有2個錯義突變，即c.1378C→T(p.R460C)和c.1379G→A(p.R460H)[9]。病理學檢查可發(fā)現(xiàn)，主動脈中層大部分區(qū)域變性、平滑肌細胞顯著減少。
二、解剖學
AD有明確的好發(fā)部位，通常胸主動脈多于腹主動脈，主裂口(入口)多位于主動脈根部至左鎖骨下動脈開口以遠這一弧形區(qū)域，腹主動脈好發(fā)真性動脈瘤。從胸主動脈至腹主動脈，動脈壁彈性蛋白水平下降，動脈中膜逐漸變薄。這種解剖結(jié)構(gòu)和細胞組成的差異，導致主動脈各部分的夾層發(fā)生率不相同。
引起AD的先天解剖結(jié)構(gòu)異常主要包括先天性主動脈瓣二葉化畸形、狹窄和主動脈縮窄。主動脈瓣二葉化畸形是一種常見的先天性心臟瓣膜病變，患者常合并主動脈瓣狹窄、主動脈瓣關閉不全和感染性心內(nèi)膜炎，使病情復雜化。主動脈瓣二葉化畸形患者常常合并升主動脈擴張，因此存在AD和自發(fā)性破裂等晚期嚴重并發(fā)癥的危險，且預后較差。主動脈瓣二葉化畸形中，不管有無主動脈瓣狹窄，均存在主動脈中層結(jié)構(gòu)的改變，常為囊性壞死，易發(fā)生夾層。先天性主動脈縮窄患者也易發(fā)生AD，其夾層的發(fā)生率是正常人的8倍，這類患者的AD多出現(xiàn)在主動脈縮窄的近端，幾乎不發(fā)展至縮窄以下的主動脈，提示縮窄近端的主動脈高血壓是引起夾層的原因之一。
三、血液動力學
主動脈管腔內(nèi)流動的血液高速、高壓，動脈管壁承受著血液動力學因素的作用。血液動力學因素在AD的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用，下面主要從血壓、血流阻力和血流狀態(tài)3個方面進行闡述。
1．血壓：
70%～85%的AD個體有高血壓，高血壓是公認的AD患者最突出的危險因素[10]。大多數(shù)患者在誘發(fā)因素(如情緒激動、舉重物和蹲位起立等)作用下，血壓明顯增高，血壓變化率增大，左心室射血流速增加，從而引起內(nèi)膜撕裂。高血壓時血流對血管壁產(chǎn)生的橫向切應力增加可破壞中層結(jié)構(gòu)，易發(fā)生夾層，縱向切應力增加易使主動脈分層。長期高血壓可促進動脈壁內(nèi)膜增生、纖維化和鈣化，以致細胞外酸性脂肪沉積；同時，ECM成分加速降解、凋亡，動脈壁彈性組織降解和膠原蛋白透明樣變，最終導致內(nèi)膜破裂。
2．血流阻力：
血流阻力來源于血液內(nèi)部的摩擦力以及血液與管壁之間的摩擦力，并與血管口徑、長度以及血液黏滯性相關。血液流動過程中對血管產(chǎn)生的作用力可分解為2個主要向量：(1)垂直于管壁的代表壓力的向量；(2)作用血管表面與管壁平行的因血液黏滯性而產(chǎn)生的摩擦力，即剪應力。血液流動產(chǎn)生的剪應力及其累加效應作用于內(nèi)皮細胞，可引起血管壁組織重構(gòu)。如果作用于動脈壁內(nèi)膜某點的應力超過該處內(nèi)膜所能承受的最大應力，該處內(nèi)膜必將發(fā)生破裂，隨后即有可能出現(xiàn)血液進入主動脈中層并沿長軸發(fā)展，從而導致夾層的產(chǎn)生。主動脈壁所受的機械應力與血壓和動脈管徑呈一定的比例，血流和管壁剪應力的改變影響動脈管腔擴張率，在AD的發(fā)生中起重要作用。
3．血流狀態(tài)：
血液在血管內(nèi)的流動狀態(tài)大體上可分為層流、逆流、渦流及湍流。在心動周期內(nèi)，AD患者的動脈內(nèi)血流情況較正常主動脈復雜的多，可出現(xiàn)湍流等異常血流情況，夾層開口處可形成多漩渦。此外，妊娠合并AD的發(fā)病原因可能是高血容量、高心輸出量和不正常的激素環(huán)境所致。在妊娠期間，血容量增加致使左心室輸出量增加，血流對主動脈壁的沖擊力增加。雌激素抑制膠原蛋白和彈性纖維在主動脈壁的沉積，孕激素則促進非膠原蛋白在血管壁的沉積，使血管壁彈性降低而脆性增加，從而促進AD的形成。
四、分子生物學
隨著分子生物學技術的發(fā)展，從蛋白質(zhì)水平探索AD的發(fā)病機制取得了一些進展。主動脈壁中層由彈性纖維、血管平滑肌細胞、膠原纖維、蛋白聚糖和各種粘連蛋白組成。ECM組分始終處于合成與降解的動態(tài)平衡中，在維持主動脈正常組織結(jié)構(gòu)與功能中起著非常重要的作用。ECM合成與降解失衡是AD形成過程中的重要環(huán)節(jié)，ECM改變是導致主動脈壁病理改變和主動脈機械性能改變的主要原因，是AD形成的基礎。
1．彈性蛋白：
彈性蛋白是ECM的主要蛋白，使主動脈具有彈性性能。彈性蛋白是維持血管形態(tài)的重要因子，彈性蛋白和其他細胞成分相互作用的破壞導致血管平滑肌細胞增殖不受控制。發(fā)生夾層的動脈壁彈性蛋白含量明顯減少，由正常主動脈的15%～33%下降至5%～8%。實驗表明，AD是由于彈性蛋白被破壞過多所致，而彈性蛋白酶活性增加及其抑制劑減少是主要原因。除上述作用外，彈性蛋白質(zhì)的合成和裝配異常亦在AD的形成中起重要作用。Fibulin是由7種ECM蛋白質(zhì)組成，對主動脈壁內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性有重要作用。Fibulin-1、Fibulin-2和Fibulin-3的不足對彈性纖維的形成沒有影響，F(xiàn)ibulin-4和Fibulin-5在血管基底膜上表達，起調(diào)節(jié)彈性纖維裝配的作用，F(xiàn)ibulin-6和Fibulin-7是未在彈性組織中發(fā)現(xiàn)的彈性蛋白。研究表明，F(xiàn)ibulin-4和Fibulin-5在彈性纖維形成中起關鍵性作用，任何一個缺陷都可能會導致AD的發(fā)生[11,12,13]。彈聯(lián)蛋白(EMILIN-1、2和3)以及多聚蛋白是ECM中的糖蛋白，其特點是N-端具有富含半胱氨酸的EMI域[14]。然而，在心血管系統(tǒng)中沒有發(fā)現(xiàn)EMILIN-3[15]。
2．膠原：
膠原是ECM的另一重要組成部分，有助于穩(wěn)定主動脈的結(jié)構(gòu)和功能。膠原蛋白從結(jié)構(gòu)上分為4種類型，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型為間質(zhì)膠原，Ⅳ型為基膜膠原。膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ型是主動脈壁中含量最豐富的膠原纖維，也是賦予主動脈抗張強度的重要因子。在AD中，Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白表達增加，彈性纖維的破碎及消耗觸發(fā)膠原蛋白的表達增加和無序沉積，膠原蛋白增加可能導致動脈硬度增加，從而增強主動脈剝離和破裂的易感性?；啄ぬ禺愋寓粜湍z原蛋白在AD患者中為低表達，膠原蛋白的含量減少可削弱主動脈壁，為夾層的形成提供了另一途徑。
3．蛋白聚糖：
蛋白聚糖是在主動脈壁中含量最豐富的糖蛋白，可分為2個不同的種類：大分子的蛋白聚糖(如硫酸軟骨素)，以及小分子的富含亮氨酸的蛋白多糖(如硫酸皮膚素)。蛋白聚糖是創(chuàng)建ECM所需的重要物質(zhì)，亦是平滑肌細胞增殖與遷徙的重要物質(zhì)。在正常主動脈，在內(nèi)膜及中膜中可見蛋白聚糖，而在AD中，蛋白聚糖的降解在中膜外側(cè)尤為突出，因此蛋白聚糖的降解可能導致AD。研究表明，硫酸軟骨素在AD壁中的含量與結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯異常，可能由此而造成主動脈壁結(jié)構(gòu)薄弱，從而導致AD的發(fā)病和進展[16]?？傊?，蛋白聚糖對于維持正常主動脈結(jié)構(gòu)和功能起著重要作用，其異常改變可能是AD發(fā)病機制中的重要一環(huán)。
4．基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMP):
MMP是一類活性依賴于鋅離子和鈣離子的蛋白水解酶，主要的生理作用是降解ECM，可來源于多種組織及細胞，如平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞。MMP不僅在正常生理情況下參與組織器官形態(tài)的發(fā)生、炎性調(diào)控、細胞遷移和血管生成等，也參與病理性重塑過程，在AD的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。MMP可以通過凝血酶敏感蛋白介導來降解蛋白聚糖，顯著增加AD的發(fā)病率[17]。MMP在AD的情況下表達增加，特別是MMP-1、7、8、9和12。MMP-1是膠原酶，降解膠原類型為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，實際上是膠原蛋白的初始裂解。MMP-7降解彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、一些類型的膠原蛋白和蛋白聚糖。MMP-8在病變的升主動脈中層內(nèi)高表達，在正常的彈性纖維層低表達，提示其在主動脈疾病的發(fā)生和發(fā)展中可能發(fā)揮作用。MMP-9有很強的降解彈性蛋白的能力，可引起動脈中層的彈性纖維和膠原纖維大量分解，還可破壞細胞與基質(zhì)間的相互作用，誘導血管平滑肌細胞凋亡，促進動脈鈣化和動脈粥樣硬化形成。研究表明，MMP-9活性增加與動脈瘤的破裂相關[18]。研究證實MMP-12在AD患者的血清中表達增加，在復雜的動脈粥樣硬化疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮關鍵性作用[19]。MMP-17的蛋白水解活性調(diào)節(jié)動脈壁的血管平滑肌細胞表型，其缺失可誘發(fā)小鼠AD的發(fā)生[20]。
五、免疫學
免疫反應在夾層形成過程中發(fā)揮重要的作用，可影響中膜的滋養(yǎng)血管，加重主動脈壁的營養(yǎng)缺乏，導致AD的發(fā)生。在主動脈壁中，平滑肌細胞的凋亡和ECM的破壞均伴有炎癥細胞如T淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞和嗜中性粒細胞的增加，表明炎癥參與了AD的形成。梅毒性主動脈炎、巨細胞性動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腎性胱氨酸病等疾病損傷動脈壁，常有主動脈壁的炎性改變。感染性動脈炎可由主動脈壁原發(fā)性細菌感染引起。
AD的組織學分析揭示，大量的免疫適應性細胞聚集于中膜外和外膜內(nèi)。免疫組織化學研究發(fā)現(xiàn)，激活的T淋巴細胞和巨噬細胞可以加劇平滑肌細胞的破壞和基質(zhì)的降解，并促進夾層的形成[21]。另外，自身免疫過程也可加重動脈壁的營養(yǎng)缺乏。一些細胞因子和趨化因子促進炎性細胞在主動脈壁的募集，如腫瘤壞死因子、干擾素-γ和白細胞介素-1、2、6和8在AD中被上調(diào)，患者外周血有高水平的自然殺傷細胞、B淋巴細胞、CD8＋和CD28表達。在Stanford A型AD患者中先天性免疫和細胞毒性細胞主要涉及主動脈壁破裂[22]。這些炎癥細胞的潛在蛋白酶分泌可降解ECM，削弱主動脈壁。例如，從巨噬細胞和中性粒細胞分泌出的MMP-9、彈性蛋白酶和膠原酶能夠直接降解ECM，可能會使平滑肌細胞從ECM中分離，從而導致細胞死亡[23]。
在AD患者中，C反應蛋白、B型利鈉肽、纖維蛋白原降解產(chǎn)物及D-二聚體等標志物的血漿濃度上升。C反應蛋白可反映炎癥的程度，是多種心血管疾病的獨立危險因素。研究表明FDP≥5.6 μg/ml的患者有發(fā)生血栓型AD的可能性，纖維蛋白原降解產(chǎn)物水平的檢測可應用于潛在AD患者的診斷評估[24]。血漿D-二聚體水平在AD患者中升高，且其升高程度與預后不良有關[25,26]。炎癥與AD進程相關，并且在AD修復之后炎癥仍然會長時間存在。
總之，免疫炎癥反應存在于AD發(fā)生的各個階段，與AD的發(fā)生、發(fā)展和預后相關。
六、組織病理學
AD發(fā)生的關鍵性組織病理學特征是主動脈壁中層退行性病變，其特征是平滑肌細胞凋亡和ECM降解。粥樣硬化是動脈壁退行性變最重要的促進因素，粥樣斑塊的破裂脫落可引起內(nèi)膜撕裂，特別是穿透性斑塊和潰瘍，可導致內(nèi)膜血腫，并直接導致夾層的形成。
1．特發(fā)性主動脈中層退行性變：
主動脈中層結(jié)構(gòu)由彈性纖維板、交織的膠原纖維和平滑肌細胞組成。30%～35%的夾層患者可觀察到夾層主動脈壁結(jié)構(gòu)中彈性纖維和膠原纖維的退變，出現(xiàn)黏液樣物質(zhì)，被稱為'中層囊性壞死'或'中層囊性變'。主動脈中層退行性變的另一種類型是平滑肌細胞丟失，平滑肌細胞丟失使彈性纖維失去支架作用，從而易發(fā)生夾層。這種類型的退行性變多見于年紀較大患者的夾層主動脈壁中。中層囊性變和平滑肌退行性變是主動脈中層退變的2種類型，但并不完全是獨立出現(xiàn)，而多為同時存在。在年齡較輕(<>
2．動脈粥樣硬化：
動脈粥樣硬化的特點是受累動脈的病變從內(nèi)膜開始。一般先有脂質(zhì)和復合糖類積聚、出血、血栓形成、纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，然后動脈中層逐漸蛻變和鈣化，病變常累及彈性及大中等肌性動脈，一旦發(fā)展到足以阻塞動脈腔，則該動脈所供應的組織或器官將缺血或壞死。臨床研究發(fā)現(xiàn)，不是所有的動脈粥樣硬化病理類型都是AD的高危因素，而動脈粥樣硬化潰瘍(PAU)和壁內(nèi)血腫(IMH)與AD形成相關。一般而言，動脈硬化僅僅累及內(nèi)膜而不影響到中層，因此，主動脈本身的硬化很少導致AD。但動脈硬化可侵及動脈中層的營養(yǎng)血管，引起滋養(yǎng)血管狹窄和閉塞，從而使動脈中層營養(yǎng)不良，平滑肌細胞和彈性纖維發(fā)生變性、斷裂、溶解甚至消失，主動脈中層結(jié)構(gòu)薄弱，促使夾層的發(fā)生。
七、其他
除上述幾個方面外，其他因素如醫(yī)源性損傷、外傷、吸毒、吸煙、飲酒、性別、年齡、肥胖等也可能與AD相關。醫(yī)源性損傷導致的AD通常與有創(chuàng)經(jīng)導管介入治療有關，或發(fā)生于瓣膜及動脈外科手術的術中和術后，或與動脈內(nèi)球囊反搏術有關。外傷包括車禍、高空墜落、急劇減速等也是引起AD的原因之一，這種夾層通常很局限，其產(chǎn)生的機制是位于固定和相對不固定交界處的主動脈在鈍力作用下發(fā)生扭曲，引起中層撕裂。對于健康的年輕人群，吸毒是AD形成的危險因素。吸食可卡因時，血液中兒茶酚胺水平應激性增高，血壓急劇而顯著升高，使作用于動脈壁的壓力急速升高，從而導致內(nèi)膜撕裂。長期吸煙和飲酒也會導致AD的發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)AD患者分別有40.3%和25.7%的長期吸煙和飲酒史，二者可能與AD的發(fā)病有關[27]。性別、年齡和肥胖也是發(fā)生AD的危險因素[28]。
綜上所述，AD是遺傳學、解剖學、血液動力學、分子生物學和免疫學等多方面致傷因素綜合作用下的結(jié)果，進而導致組織病理學的一系列改變，促使夾層的發(fā)生。AD發(fā)病的關鍵是主動脈中層的變性，與彈性纖維的分解斷裂、平滑肌細胞凋亡、纖維重塑以及黏多糖沉積有關。免疫炎癥反應和血液動力學改變對主動脈造成損傷，誘導蛋白酶介導的主動脈壁破壞。彈性蛋白、膠原、蛋白聚糖、MMP等的變化也可能導致中層退行性變，遺傳因素導致的主動脈壁結(jié)締組織內(nèi)在缺陷可能會觸發(fā)或加強這些分子途徑，并與環(huán)境因素相互協(xié)調(diào)，共同促進AD的發(fā)生和發(fā)展。
參考文獻（略）
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