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血管衰老是心血管系統(tǒng)隨增齡或與年齡相關(guān)代謝性疾病所發(fā)生的動(dòng)脈功能、結(jié)構(gòu)和機(jī)械性改變。血管衰老主要分為兩種，一種為某些疾?。ò?型糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓）引起的病理性血管衰老，另一種為健康增齡所致的生理性血管衰老，兩者相互交織，加速了疾病和衰老的進(jìn)程。

衰老血管的顯著結(jié)構(gòu)改變表現(xiàn)為彈性動(dòng)脈管壁增厚、管腔擴(kuò)張，大、中動(dòng)脈內(nèi)膜及中層鈣化，小動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。在細(xì)胞水平可見衰老血管的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常。此外可見膠原增加，彈力纖維減少、斷裂，基質(zhì)黏多糖沉積增加等。這些變化通常被描述為動(dòng)脈硬化，并最終引起血管功能上的改變，如僵硬度增加、對(duì)血管舒張因子的敏感性降低、血管收縮因子的敏感性增加和血管新生能力降低等。其中，彈性動(dòng)脈僵硬度增加、順應(yīng)性下降、血管修復(fù)和新生能力降低以及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是血管衰老的重要特征。

2型糖尿病（T2DM）被認(rèn)為是一種老年性疾病，可引起動(dòng)脈硬化及鈣化。從組織學(xué)角度，T2DM引起的血管衰老可以使血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞，中膜的平滑肌細(xì)胞，外膜的成纖維細(xì)胞功能受損。從細(xì)胞活動(dòng)角度，炎癥、氧化應(yīng)激、自噬、糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加伴隨著血管衰老的整個(gè)過程。

血管內(nèi)皮細(xì)胞
害怕血糖反復(fù)波動(dòng)

內(nèi)膜是血管壁最內(nèi)層的結(jié)構(gòu)，單純由血管內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成。血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老是一個(gè)結(jié)構(gòu)和功能改變的病理生理過程，包括血管張力失調(diào)，內(nèi)皮通透性增加，動(dòng)脈僵硬，血管生成和血管修復(fù)障礙等。血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)的衰老在血管衰老的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

T2DM通過各種不同的途徑引起活性氧(ROS)過量產(chǎn)生，并在多個(gè)層次上誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老。例如，高糖血癥會(huì)促進(jìn)線粒體功能障礙并誘導(dǎo)ROS的生成，產(chǎn)生的ROS可以進(jìn)一步加劇線粒體損傷。同樣肥胖、炎癥、血脂異常等因素均可以誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，這些因素都可以通過ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致血管損傷。另外，較高水平的ROS還可以通過降低一氧化氮（NO）的生物利用度、清除生物活性NO等機(jī)制，進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。

與持續(xù)高濃度的血糖相比，波動(dòng)的血糖對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的危害更大。反復(fù)波動(dòng)的餐后血糖引起單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，這可能是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的事件之一。同時(shí)，T2DM下的高血糖環(huán)境還可以引起血脂異常，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。因此T2DM患者血管內(nèi)皮長(zhǎng)期暴露于高血糖、高血脂都會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞提前衰老。

慢性炎癥反應(yīng)會(huì)引起內(nèi)皮功能損害。T2DM患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)及其產(chǎn)生的ROS，以及T2DM期間炎癥小體活化，均可促進(jìn)慢性炎癥的發(fā)生和發(fā)展。

自噬通路是細(xì)胞代謝和內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，對(duì)維持血管細(xì)胞正常功能起著重要作用。其中自噬體和溶酶體的融合是自噬過程的關(guān)鍵步驟。研究證明，自噬在一些與年齡相關(guān)的疾病（如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病）中減少。當(dāng)自噬被抑制后，可以通過多種途徑導(dǎo)致T2DM的內(nèi)皮功能障礙。

血管平滑肌細(xì)胞
因高血糖縮短壽命

血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）作為血管壁的基本成分和血管壁中膜內(nèi)唯一的細(xì)胞類型，在血管生理功能中起著至關(guān)重要的作用。VSMCs及其合成的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是動(dòng)脈收縮張力的主要調(diào)節(jié)因子，有助于維持外周動(dòng)脈阻力，調(diào)節(jié)血壓、血流的分布和重新分配以及動(dòng)脈的修復(fù)。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血管VSMCs的壽命較正常人顯著縮短，且與年齡相比，T2DM在VSMCs衰老中發(fā)揮的作用更為重要。T2DM引起的糖脂代謝異常、氧化應(yīng)激、炎癥、自噬等因素同樣在血管平滑肌細(xì)胞衰老、動(dòng)脈硬化和血管鈣化中發(fā)揮著重要作用。

高血糖可以使VSMCs由收縮表型轉(zhuǎn)換為合成表型，還可導(dǎo)致過量的VSMCs在血管內(nèi)膜及中膜動(dòng)脈粥樣硬化（AS）斑塊中沉積，進(jìn)而發(fā)生血管重構(gòu)。高血糖和彈性蛋白降解產(chǎn)物共同作用，促進(jìn)VSMCs表達(dá)骨鈣素等成骨細(xì)胞因子，加速血管鈣化。

此外，在T2DM條件下，高血糖會(huì)抑制自噬、增加VSMCs中血管緊張素Ⅱ分泌，也是促進(jìn)VSMCs衰老的重要因素。

血管外膜
因高血糖而失去彈性

血管外膜包含豐富的細(xì)胞外基質(zhì)，其中主要成分是彈性纖維和膠原蛋白。除此之外，外膜還分布著種類繁多的細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、祖細(xì)胞等，其中最主要的細(xì)胞成分是血管外膜成纖維細(xì)胞（AFs）。

血管外膜的細(xì)胞外基質(zhì)主要由膠原構(gòu)成，膠原的組成決定了血管壁彈性和韌性，外膜的膠原成分主要由AFs分泌。在T2DM長(zhǎng)期高血糖的環(huán)境下，AFs受到刺激會(huì)啟動(dòng)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管壁膠原纖維發(fā)生量和質(zhì)的改變，最終引起血管順應(yīng)性降低、僵硬度增加，這是血管衰老的特征之一。另外，T2DM患者體內(nèi)的高糖水平可以促進(jìn)晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）和膠原交聯(lián)，使膠原蛋白質(zhì)硬而難以水解，由此造成血管壁硬度增加。

單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）是一種重要趨化因子，負(fù)責(zé)將單核細(xì)胞募集到脈管系統(tǒng)的炎性病變中，這是動(dòng)脈粥樣硬化的初始步驟。T2DM患者的AGEs-RAGE系統(tǒng)相互作用可導(dǎo)致MCP-1的表達(dá)和分泌增加，因而可以引起血管重構(gòu)，加劇血管衰老的發(fā)生。

血管周圍交感神經(jīng)元釋放豐富的營(yíng)養(yǎng)因子，通過旁分泌信號(hào)調(diào)節(jié)血管功能。Netrin-1是一種可以在細(xì)胞外分泌的可擴(kuò)散蛋白，是神經(jīng)和血管之間“對(duì)話”的常見信號(hào)之一，可改善血管外膜重構(gòu)。然而，T2DM可使主動(dòng)脈中的Netrin-1顯著減少，導(dǎo)致T2DM患者血管外膜重塑。

總之，在2型糖尿病背景下，血管的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，這些改變的累積構(gòu)成了血管衰老的基礎(chǔ)。因此，關(guān)注并對(duì)抗血管衰老，或許是未來治療2型糖尿病的重要方向之一。

文：河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科 谷國(guó)強(qiáng) 馬雅楠 劉德敏

編輯：于夢(mèng)非 鄭穎璠

審核：徐秉楠 閆龑