推薦：江舜堯
編譯：趙圓圓
編輯：十九
南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院藥物生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李建梅、孔令東等人于2019年6月29日在微生物頂級期刊Microbiome發(fā)表題目為《Dietary fructose-induced gut dysbiosis promotes mouse hippocampal neuroinflammation: a benefit of short-chain fatty acids》的文章，該研究揭示了腸道微生物群和腸上皮屏障的改變是高果糖飲食誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)炎癥的原因，加深了與西式飲食相關(guān)的神經(jīng)元損傷的理解，提出了通過補(bǔ)充SCFAs或膳食纖維來降低神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)新策略。
文章摘要
研究背景：西式飲食引起神經(jīng)炎癥，損害人和動物的情緒和認(rèn)知行為。團(tuán)隊(duì)先前的研究表明，高果糖飲食導(dǎo)致動物海馬神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元丟失，但其潛在機(jī)制尚不清楚。由此，本文基于腸道微生物群和腸上皮屏障的改變，探究了高果糖飲食引起海馬神經(jīng)炎癥的原因。
結(jié)果：高果糖飲食可引起C57BL/6N小鼠海馬神經(jīng)炎癥反應(yīng)、反應(yīng)性膠質(zhì)增生和神經(jīng)元丟失。用廣譜抗生素去除腸道微生物群可抑制果糖喂養(yǎng)小鼠的海馬神經(jīng)炎癥反應(yīng)，但這些動物仍表現(xiàn)出神經(jīng)元丟失。此外，在果糖喂養(yǎng)的小鼠體內(nèi)觀察到腸道微生物群組成改變，短鏈脂肪酸（SCFAs）減少，腸上皮屏障損傷，含6個(gè)（NLRP6）炎癥性功能障礙的結(jié)節(jié)樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域，高水平的血清內(nèi)毒素和FITC-葡聚糖。值得注意的是，SCFAs和吡格列酮（一種選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ）激動劑）塑造了腸道微生物群，改善了果糖喂養(yǎng)小鼠的腸上皮屏障損傷和NLRP6炎癥功能障礙。此外，SCFAs介導(dǎo)的NLRP6炎癥激活被組胺（一種細(xì)菌代謝產(chǎn)物）抑制在離體結(jié)腸外植體中，并在NLRP6 siRNA轉(zhuǎn)染的小鼠CT26結(jié)腸癌細(xì)胞中受到抑制。然而，吡格列酮和GW9662（一種PPAR-γ拮抗劑）對SCFAs介導(dǎo)的NLRP6炎性體激活沒有影響，表明SCFA可以獨(dú)立于PPAR-γ活化而刺激NLRP6炎性體。SCFAs和吡格列酮可預(yù)防果糖誘導(dǎo)的小鼠海馬神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元丟失。此外，SCFAs還激活了對照小鼠海馬DG中的結(jié)腸NLRP6炎癥小體和DCX+新生神經(jīng)元。
結(jié)論：腸道生態(tài)失衡是高果糖飲食誘導(dǎo)的C57BL/6N小鼠海馬神經(jīng)炎癥的一個(gè)關(guān)鍵因素，可能是由腸道上皮屏障受損介導(dǎo)的。結(jié)腸NLRP6炎癥小體缺陷可導(dǎo)致腸上皮屏障受損。SCFAs可以刺激NLRP6發(fā)揮抗炎作用，改善腸上皮屏障的損傷，從而起到保護(hù)海馬神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元丟失的作用。
文中主要圖片說明
圖 1減少腸道微生物群抑制了海馬神經(jīng)炎癥，但未能逆轉(zhuǎn)高果糖飲食喂養(yǎng)的C57BL / 6N小鼠的神經(jīng)元損失。a. 海馬中的TNF-α，IL-1β和IL-6 mRNA水平（n = 6）。b. 海馬DG中具有核復(fù)染劑（藍(lán)色）的Iba-1陽性細(xì)胞（紅色），DCX陽性細(xì)胞（綠色），NeuN陽性細(xì)胞（紅色）和GFAP陽性細(xì)胞（綠色）的代表性免疫熒光圖像和定量分析。C對照組，F1八周果糖喂養(yǎng)組，AB抗生素治療組。
圖2 高果糖飲食誘導(dǎo)C57BL / 6N小鼠的腸道生態(tài)失調(diào)、SCFAs減少和結(jié)腸上皮屏障損傷。a. 基于細(xì)菌OTU相對豐度的PcoA分析。b. 細(xì)菌群落的多樣性指數(shù)Chao1。c. 門水平的菌群相對豐度。d. 糞便樣品中的SCFA濃度（n=7）。e. 結(jié)腸組織病理學(xué)（50μm）。f. 內(nèi)毒素和血清中的FITC-葡聚糖水平（n=8）。g. 結(jié)腸上皮細(xì)胞的代表性透射電子顯微照片（1μm）, 箭頭表示兩個(gè)相鄰細(xì)胞之間的間隙連接，星號表示上皮細(xì)胞中的線粒體。h. 結(jié)腸組織中Muc2，occludin和ZO-1蛋白水平的免疫印跡分析（n=6）。
圖3 SCFA和吡格列酮在高果糖飲食喂養(yǎng)的C57BL / 6N小鼠中形成腸道生態(tài)失調(diào)并改善腸上皮屏障損傷。a. 基于細(xì)菌OTU相對豐度的PcoA分析。b. 細(xì)菌群落的多樣性指數(shù)Chao1。c. 門水平的菌群相對豐度。d. 結(jié)腸組織病理學(xué)（50μm）。e. 血清中的內(nèi)毒素水平（n=8）。f. 結(jié)腸上皮細(xì)胞的代表性透射電子顯微照片。g. 結(jié)腸組織中Muc2，occludin和ZO-1蛋白水平的免疫印跡分析（n=6）。
圖4 高果糖飲食導(dǎo)致C57BL / 6N小鼠的結(jié)腸NLRP6炎性體功能障礙，由SCFAs改善。在小鼠結(jié)腸組織免疫印跡分析NLRP6，NLRP3，caspase-1 P10 / P45（a）和IL-18產(chǎn)生（b）（n = 6）。培養(yǎng)的離體結(jié)腸外植體（c）（n = 6）和來自三個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的小鼠結(jié)腸CT26細(xì)胞（d）。數(shù)據(jù)表示為平均值±SEM。* p <0.05，** p <0.01，*** p <0.001表示顯著差異。C對照組，F1 8周果糖喂養(yǎng)組，F2 12周果糖喂養(yǎng)組，AB抗生素治療組，S SCFAs治療組，P吡格列酮治療組，H組胺治療組，G GW9662治療組。
圖5 SCFA和吡格列酮在高果糖飲食喂養(yǎng)的C57BL / 6N小鼠中抑制海馬神經(jīng)炎癥并防止神經(jīng)元丟失。a. 海馬中的TNF-α，IL-1β和IL-6 mRNA水平（n = 6）。b. 在海馬DG中具有核復(fù)染劑（藍(lán)色）的Iba-1陽性細(xì)胞（紅色），DCX陽性細(xì)胞（綠色），NeuN陽性細(xì)胞（紅色）和GFAP陽性細(xì)胞（綠色）的代表性免疫熒光圖像和定量分析。C對照組，F2 12周果糖喂養(yǎng)組，S SCFAs治療組，P吡格列酮治療組。
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