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腸道與大腦之間的聯(lián)系是一個(gè)復(fù)雜的雙向信號(hào)級(jí)聯(lián)，負(fù)責(zé)維持消化系統(tǒng)的正常工作，一旦它出現(xiàn)崩潰就會(huì)造成問題。這個(gè)腸道-大腦軸的一個(gè)關(guān)鍵部分是結(jié)腸，它從食物中提取水分和營養(yǎng)，并將廢物排出體外。這一關(guān)鍵器官與一系列腸胃疾病有關(guān)，包括便秘、腹瀉、疼痛和炎癥。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員首次確定了小鼠結(jié)腸中五種不同亞型的感覺神經(jīng)元，它們向大腦傳遞信號(hào)。他們發(fā)現(xiàn)，一些感覺神經(jīng)元專門感知溫和的力量，如物質(zhì)在結(jié)腸中移動(dòng)，而另一些感覺神經(jīng)元?jiǎng)t感知更強(qiáng)烈的力量，如疼痛。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2023年8月3日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon”。

這些作者說，如果他們的發(fā)現(xiàn)在人類身上得到證實(shí)，將有助于科學(xué)家們開發(fā)出更有效的療法，來治療這種結(jié)腸-大腦感應(yīng)系統(tǒng)出錯(cuò)時(shí)產(chǎn)生的病癥。

論文第一作者、哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)研究員Rachel Wolfson說，“患者經(jīng)常抱怨胃腸道系統(tǒng)的感覺和疼痛，但我們對(duì)支配腸道并使我們對(duì)不同刺激作出反應(yīng)的感覺神經(jīng)元知之甚少?！?/p>

從皮膚到結(jié)腸

論文通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦特尼克研究所神經(jīng)生物學(xué)教授David Ginty和他實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們花了多年時(shí)間研究皮膚中的感覺神經(jīng)元如何與大腦溝通，從而形成我們的觸覺。他們開發(fā)了精確的遺傳工具來標(biāo)記感覺神經(jīng)元的亞型，并利用這些工具來揭示有關(guān)皮膚感覺神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)、分布和功能的基本信息。

然而，即使有關(guān)觸覺神經(jīng)元的科學(xué)知識(shí)不斷增長，但很少有研究集中于了解身體其他部位（包括胃腸道系統(tǒng)）的神經(jīng)元。Ginty說，“我們已經(jīng)了解了很多關(guān)于皮膚神經(jīng)元的知識(shí)，但對(duì)投射到結(jié)腸等其他器官中的神經(jīng)元的特性仍然知之甚少?！?/p>

圖片來自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.007。

為了解決這一研究不足的領(lǐng)域，Ginty與Wolfson合作。Wolfson采用了Ginty實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的遺傳標(biāo)記小鼠模型，并將它們重新用于研究結(jié)腸中的神經(jīng)元。她發(fā)現(xiàn)，皮膚中的五種感覺神經(jīng)元亞型也存在于結(jié)腸中。然而，結(jié)腸神經(jīng)元和觸覺神經(jīng)元具有不同的形狀，結(jié)腸神經(jīng)元的不同亞型在形態(tài)上也各不相同。

Wolfson說，“我們知道，形態(tài)是功能的基礎(chǔ)，因此，不同亞型的結(jié)腸神經(jīng)元看起來彼此不同這一事實(shí)讓我們認(rèn)為，它們具有不同的功能?！?/p>

為了研究結(jié)腸神經(jīng)元的功能，Wolfson用氣球拉伸結(jié)腸---模擬自然發(fā)生的擴(kuò)張，并記錄不同類型結(jié)腸神經(jīng)元的活動(dòng)。

兩種類型的結(jié)腸神經(jīng)元對(duì)輕微的力量做出反應(yīng)，類似于消化后的食物或糞便通過結(jié)腸時(shí)可能發(fā)生的輕微拉伸。另外兩種類型的結(jié)腸神經(jīng)元?jiǎng)t對(duì)強(qiáng)烈的力量做出反應(yīng)，比如更劇烈的拉伸。當(dāng)Wolfson人為地激活這些對(duì)強(qiáng)烈力量作出反應(yīng)的結(jié)腸神經(jīng)元時(shí)，小鼠的表現(xiàn)就像它們感到疼痛一樣。當(dāng)她移除力量閾值最高的結(jié)腸神經(jīng)元時(shí)，小鼠的疼痛反應(yīng)減弱了。在這些小鼠體內(nèi)引發(fā)炎癥會(huì)導(dǎo)致其中的一種感知疼痛的結(jié)腸神經(jīng)元亞型變得更加活躍。

有趣的是，這些作用與皮膚中神經(jīng)元的作用相吻合，表明不同器官系統(tǒng)的功能可能是一致的。

這項(xiàng)新的研究為了解結(jié)腸感覺的基本神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制提供了重要線索。Ginty說，“我們第一次弄清了支配結(jié)腸的神經(jīng)元的解剖學(xué)、生理學(xué)和功能?！?/p>

為治療消化道疾病而努力

在短期內(nèi)，這些作者希望了解為什么結(jié)腸神經(jīng)元看起來與皮膚神經(jīng)元不同，以及這些形態(tài)上的差異如何轉(zhuǎn)化為它們行為方式上的差異。Ginty說，“這一發(fā)現(xiàn)確實(shí)很有啟發(fā)性，為了解結(jié)腸神經(jīng)元如何將機(jī)械力轉(zhuǎn)化為電信號(hào)（這是神經(jīng)系統(tǒng)的流通貨幣）提供了一個(gè)全新的研究方向?！?/p>

從長遠(yuǎn)來看，Wolfson計(jì)劃研究胃腸道其他部位中的神經(jīng)元。她還想探索結(jié)腸神經(jīng)元如何對(duì)毒素或血流不足等其他刺激做出反應(yīng)，因?yàn)檫@些刺激會(huì)引起腹痛。

這些作者說，雖然這些結(jié)果首先需要在人體中得到證實(shí)，但他們的研究有朝一日能可能為開發(fā)治療多種胃腸道疾病的更好方法提供信息。

Ginty說，“我們對(duì)腸道神經(jīng)支配的了解已經(jīng)有100年了，但現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)工具讓我們能夠深入了解它是如何發(fā)揮作用的，這將成為治療結(jié)腸問題的平臺(tái)?！?/p>

靶向?qū)^低的力量作出反應(yīng)的結(jié)腸神經(jīng)元可能有助于治療便秘和腹瀉等運(yùn)動(dòng)相關(guān)疾病，而靶向?qū)^高的力量作出反應(yīng)的結(jié)腸神經(jīng)元可能有助于治療源自結(jié)腸的疼痛。尤其令人感興趣的是對(duì)炎癥敏感的結(jié)腸神經(jīng)元亞型，這是炎癥性腸病患者疼痛的來源。

Wolfson說，“在我們使用抗炎藥物控制炎癥的同時(shí)，有一種方法可以靶向這些神經(jīng)元來治療患者的疼痛，這是一種巨大的治療需求。”（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Rachel L. Wolfson et al. DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.007.

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