阿爾茨海默病的有效治療方法有限。2023年8月，發(fā)表在《JAMA》的一項(xiàng)全球3期隨機(jī)臨床研究顯示，對于早期癥狀性阿爾茨海默病，在低/中等水平tau以及低/中和高tau病理人群中，多奈單抗能顯著減緩76周時的臨床進(jìn)展。
β-淀粉樣蛋白在大腦中的沉積是阿爾茨海默病的早期表現(xiàn)，其能造成由tau蛋白組成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)和其他被稱為淀粉樣蛋白級聯(lián)的特征性大腦變化。β-淀粉樣蛋白異常是2018年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會研究框架定義的阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理標(biāo)志，也是阿爾茨海默病研究和藥物開發(fā)的主要靶點(diǎn)之一。
在過去10年開展的有關(guān)阿爾茨海默病的臨床試驗(yàn)中，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說的驗(yàn)證取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。許多淀粉樣蛋白靶向治療試驗(yàn)未能顯示明顯減緩臨床疾病進(jìn)展；然而，阿杜那單抗,侖卡奈單抗和多奈單抗最近顯示出有希望清除淀粉樣斑塊，可能使患者受益。
多奈單抗是一種免疫球蛋白G1單克隆抗體，針對僅存在于腦淀粉樣斑塊中的不溶性、修飾的n端截?cái)嘈问降摩?淀粉樣蛋白。多奈單抗結(jié)合β-淀粉樣蛋白n端截?cái)嘈问剑⑼ㄟ^小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用幫助斑塊清除。在多奈單抗vs安慰劑的2期TRAILBLAZER-ALZ試驗(yàn)中，達(dá)到了通過綜合阿爾茨海默病評定量表（iADRS）（一種認(rèn)知和日常功能的綜合評估）來測量的首要結(jié)局。研究者關(guān)注的不良事件包括淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常和輸液相關(guān)反應(yīng)。為了證實(shí)和擴(kuò)展TRAILBLAZER-ALZ的結(jié)果，研究者報(bào)告了TRAILBLAZER-ALZ 2研究的結(jié)果。
發(fā)表在《JAMA》的這項(xiàng)全球3期隨機(jī)臨床研究，評估了多奈單抗在一個更大規(guī)模的低/中等水平tau病理（2期試驗(yàn)研究的人群）和包括高水平tau病理參與者在內(nèi)的聯(lián)合人群中的療效和不良事件。
這項(xiàng)多中心（8個國家的277個醫(yī)學(xué)研究中心/醫(yī)院）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、18個月的3期試驗(yàn)，從2020年6月到2021年11月招募了1736名參與者，這些參與者有早期癥狀性阿爾茨海默病（輕度認(rèn)知障礙/輕度癡呆），基于正電子發(fā)射斷層成像顯示具淀粉樣蛋白且低/中或高水平tau病理（最后一次患者就診的主要結(jié)果是在2023年4月）。
參與者以1:1的比例被隨機(jī)分配至每4周靜脈注射多納單抗（n = 860）或安慰劑（n = 876）的組中，兩組持續(xù)治療72周。如果滿足劑量完成標(biāo)準(zhǔn)，多奈單抗組的參與者將以盲法方式切換到安慰劑組。
主要終點(diǎn)是iADRS評分從基線到76周的變化（范圍，0-144；分?jǐn)?shù)越低表明損害越大）。共有24個結(jié)局（主要、次要和探索性），包括臨床癡呆評定量表（CDR-SB）評分的方框總和變化的次要結(jié)局（范圍0-18；分?jǐn)?shù)越高表明損害越大）。低/中度tau人群中研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水平為0.04，聯(lián)合人群中為0.01。
在1736名隨機(jī)受試者中（平均年齡73.0歲；女性996例（57.4%）；1182例（68.1%）為低/中水平tau病理，552例（31.8%）為高水平tau病理），1320例（76%）完成了試驗(yàn)。
在24個結(jié)局中，23個具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。76周時，低/中水平tau人群中，多奈單抗組iADRS評分的最小二乘平均值（LSM）變化為-6.02 （95% CI，-7.01～-5.03），安慰劑組為-9.27 （95% CI，-10.23～-8.31）（差異為3.25 [95% CI，1.88～4.62]；P＜0.001）；在聯(lián)合群體中，多奈單抗組為-10.2 （95% CI，-11.22～-9.16），安慰劑組為-13.1 （95% CI，-14.10～-12.13）（差異為2.92 [95% CI，1.51～4.33]；P＜0.001）。
76周時，低/中水平tau人群中，多納單抗組CDR-SB評分的LSM變化為1.20 （95% CI，1.00～1.41），安慰劑組為1.88 （95% CI, 1.68～2.08）（差異為-0.67 [95% CI，-0.95～-0.40]；P＜0.001）；在聯(lián)合群體中，多奈單抗組為1.72 （95% CI，1.53～1.91），安慰劑組為2.42 （95% CI，2.24～2.60）（差異為-0.7 [95% CI，-0.95～-0.45]；P＜0.001）。
多奈單抗組有205名參與者出現(xiàn)淀粉樣蛋白相關(guān)水腫或積液的影像學(xué)異常（24.0%； 52例有癥狀），安慰機(jī)組有18例（2.1%；研究期間無癥狀）；多奈單抗組有74名（8.7%）患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，安慰劑組有4名（0.5%）患者出現(xiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)。
多奈單抗組的3例死亡和安慰劑組的1例死亡被認(rèn)為與治療相關(guān)。
在患有早期癥狀性阿爾茨海默病合并淀粉樣蛋白和tau病理的參與者中，多奈單抗在低/中等水平tau以及低/中和高水平tau病理人群中顯著減緩了76周的臨床進(jìn)展。
在這項(xiàng)3期試驗(yàn)中，基于iADRS評分，與安慰劑相比，多奈單抗在低/中tau和聯(lián)合tau人群以及CDR-SB、ADAS-Cog13和ADCS-iADL評分的次要臨床結(jié)果中顯著減緩了阿爾茨海默病的進(jìn)展。
無論采用何種統(tǒng)計(jì)模型，多奈單抗治療在低/中tau和聯(lián)合人群的iADRS和CDR-SB量表上都產(chǎn)生了具有臨床意義的獲益（臨床進(jìn)展減緩了超20%）。具有臨床意義的另一個支持是CDR-G評分測量的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低38.6%，并且在18個月的研究中節(jié)省了4.4至7.5個月（低/中tau人群）。此外，估計(jì)47%接受多奈單抗的參與者1年時的CDR-SB沒有變化（沒有疾病進(jìn)展），而接受安慰劑的參與者為29%。
根據(jù)參與者達(dá)到淀粉樣蛋白清除標(biāo)準(zhǔn)的時間，在完成多奈單抗治療1年后，52%的低/中tau參與者實(shí)現(xiàn)了這些臨床結(jié)果。限時給藥是一個獨(dú)特的試驗(yàn)設(shè)計(jì)特征，反映了多奈單抗對淀粉樣斑塊的結(jié)合特異性，實(shí)現(xiàn)減少負(fù)擔(dān)、成本和潛在的不必要治療。腦淀粉樣蛋白PET掃描和P-tau217血液檢測結(jié)果的早期顯著變化暗示了臨床監(jiān)測治療的機(jī)會。在所有評估的時間點(diǎn)，多奈單抗治療顯著減少了參與者的腦淀粉樣斑塊，80%（低/中等tau人群）和76%（聯(lián)合人群）的參與者在76周時實(shí)現(xiàn)了淀粉樣蛋白清除。76周以上的清除率和相關(guān)的阿爾茨海默病生物標(biāo)志物水平，目前正在進(jìn)行的擴(kuò)展階段研究。
人們普遍認(rèn)為，在更早的疾病階段治療阿爾茨海默病可能會產(chǎn)生更有臨床意義的效果。在18個月的試驗(yàn)中，除了CDR-SB外，只有高水平tau參與者的事后評估顯示，與安慰劑治療的參與者相比，多奈單抗治療的主要結(jié)局或大多數(shù)次要臨床結(jié)局沒有差異（P＜0.05）。與低/中水平tau人群的顯著差異相比，這支持了一種假設(shè)，即在疾病早期開始降低淀粉樣蛋白治療可能會產(chǎn)生更大的獲益。
與其他降淀粉樣蛋白藥物和2期TRAILBLAZER-ALZ試驗(yàn)類似，淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常是相關(guān)的不良事件。當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍紫嚓P(guān)的影像學(xué)異常發(fā)生時，相關(guān)不良事件大多是無癥狀的，并在大約10周內(nèi)消退。當(dāng)癥狀出現(xiàn)時，通常是輕微的，包括頭痛或神志不清，但也可能有更嚴(yán)重的癥狀，如癲癇發(fā)作。在某些情況下，這些事件可能危及生命或?qū)е滤劳?。多奈單抗治療組1.6%的參與者，淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)果，比如住院，并需要支持性治療和/或使用糖皮質(zhì)激素。同樣值得注意的是，在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，有3例死亡發(fā)生在嚴(yán)重的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常之后。進(jìn)一步評估與嚴(yán)重和危及生命的淀粉樣蛋白相關(guān)影像學(xué)異常相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，對于確定管理風(fēng)險(xiǎn)和最大化獲益的最佳方法至關(guān)重要。此外，當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍撞±磔^少時，以及理論上當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍紫嚓P(guān)影像學(xué)異常風(fēng)險(xiǎn)較低時，應(yīng)進(jìn)行早期治療。
（選題審校：程吟楚 編輯：余霞霞）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
JAMA. 2023 Aug 8;330（6）:512-527.
Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37459141/
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