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CML藥物尼洛替尼對(duì)阿爾茨海默病有早期療效

2021.03.05

美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)尼洛替尼（nilotinib，Tasigna）用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞白血病（CML），一項(xiàng)新的研究顯示，該藥物治療阿爾茨海默病具有安全性和可能的病情改善效果。

概述

資深研究員Charbel Moussa博士說(shuō)：“尼洛替尼與其他正在開(kāi)發(fā)的治療阿爾茨海默病的療法有顯著不同，因?yàn)?/span>它是第一種非抗體的口服藥物，能顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淀粉樣蛋白水平。”

“這種藥物也是獨(dú)一無(wú)二的，因?yàn)橐呀?jīng)有大量的安全性數(shù)據(jù)證明了其在白血病中的安全性[每天服用600mg]，阿爾茨海默病試驗(yàn)結(jié)果表明，即使是這種劑量的四分之一（每天150mg）也是阿爾茨海默病的潛在療法。”華盛頓喬治城大學(xué)醫(yī)療中心神經(jīng)內(nèi)科癡呆和帕金森病實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)學(xué)副教授兼轉(zhuǎn)化神經(jīng)治療項(xiàng)目主任Moussa說(shuō)。

在美國(guó)神經(jīng)協(xié)會(huì)ANA2020虛擬年會(huì)上發(fā)表了這些發(fā)現(xiàn)。

尼洛替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，優(yōu)先靶向盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR），臨床前試驗(yàn)表明尼洛替尼可以穿透血腦屏障，并隨后減少β-淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)

為了確定該藥在阿爾茨海默病中的安全性和耐受性，Moussa博士及其同事在2017年1月至2018年10月期間招募了37名因阿爾茨海默病導(dǎo)致輕度癡呆的患者，試驗(yàn)為雙盲試驗(yàn)，這些患者被隨機(jī)分為兩組，一組每天服用尼洛替尼150mg（n=17），另一組服用相應(yīng)的口服安慰劑（n=20），為期26周，隨后每天服用300mg尼洛替尼或安慰劑，持續(xù)26周。

患者平均年齡70.7歲，女性占73%。

試驗(yàn)結(jié)果：AD生物標(biāo)志物減少

在疾病生物標(biāo)志物方面，與安慰劑組相比，尼洛替尼組的患者在顳葉（-0.08；95%CI，-0.21-0.01；P=.04）和額葉（-0.19；95%CI，-2.29-0.08；P<.001）淀粉樣蛋白負(fù)荷顯著降低。

此外，在6個(gè)月時(shí)，尼洛替尼組觀察到的腦脊液淀粉樣蛋白β40（566 ng/mL；90%CI，135-1018；P=.02）和淀粉樣蛋白β42（52.1 ng/mL；90%CI，-1.0-121.8；P=.07）含量顯著降低。

與安慰劑相比，12個(gè)月時(shí)，淀粉樣蛋白β42進(jìn)一步降低（73.9 ng/mL；90%CI，14.3-137.9；P=.02）。

此外，MRI顯示海馬體積損失在12個(gè)月時(shí)減弱（–27%）。尼洛替尼組在6個(gè)月時(shí)（-3.07；CI 90%，-5.92-1.18；P=.02）和12個(gè)月時(shí)（-4.75；CI 90%，-8.03-1.76；P=.01）觀察到磷酸化tau181的降低。

Moussa博士說(shuō)：“值得注意的是，這種藥物似乎針對(duì)多種病癥，包括腦脊液p-tau和腦脊液淀粉樣蛋白以及通過(guò)PET和多巴胺代謝產(chǎn)生的淀粉樣蛋白負(fù)荷。”

Moussa解釋說(shuō)，這種效果就像是該藥物打開(kāi)了“垃圾處理機(jī)”[激活自噬]，而不是像抗體那樣針對(duì)單一的有毒蛋白質(zhì)。

他指出，這項(xiàng)試驗(yàn)規(guī)模太小，無(wú)法確定臨床和認(rèn)知能力下降的衡量標(biāo)準(zhǔn)的差異，然而，一些令人鼓舞的探索結(jié)果提供了線索，應(yīng)該有助于指導(dǎo)設(shè)計(jì)更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)，以研究尼洛替尼在阿爾茨海默病中的應(yīng)用。

作用機(jī)制

尼洛替尼組與安慰劑組的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）分?jǐn)?shù)有一點(diǎn)變化，盡管意義不大；尼洛替尼組和安慰劑組在6個(gè)月時(shí)，阿爾茨海默病評(píng)估量表認(rèn)知（ADAS-Cog）子量表13（迷宮）有顯著差異；以及完成任務(wù)10到13秒的差異，安慰劑組的錯(cuò)誤更多，而尼洛替尼組沒(méi)有變化。

Moussa博士解釋說(shuō)，由于CNS多巴胺水平增加對(duì)執(zhí)行功能的影響，這些變化可能具有臨床意義。

他說(shuō)，尼洛替尼可能會(huì)增強(qiáng)阿爾茨海默病的執(zhí)行功能，因?yàn)榇竽X額葉的淀粉樣蛋白負(fù)荷（通過(guò)PET）減少，以及調(diào)節(jié)執(zhí)行功能的多巴胺傳遞增強(qiáng)，而執(zhí)行功能在阿爾茨海默病的不同階段受到嚴(yán)重影響。

Moussa博士說(shuō)，兩組在疾病進(jìn)展的測(cè)量上沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異；但是，在疾病早期（MMSE 22-30）進(jìn)行干預(yù)和延長(zhǎng)治療時(shí)間可能會(huì)改善治療結(jié)果。

盡管尼洛替尼被確定為安全且耐受性良好，但有一個(gè)顯著的不良反應(yīng)，易怒和煩躁的情緒波動(dòng)，報(bào)告顯示，在300mg劑量組中，多達(dá)70%的患者出現(xiàn)這種不良反應(yīng)，而安慰劑組為0（P=.001）。

然而，Moussa博士說(shuō)，150mg組在基線檢查到6個(gè)月之間沒(méi)有出現(xiàn)情緒波動(dòng)或行為改變，表明150mg應(yīng)該是正在進(jìn)行的阿爾茨海默病試驗(yàn)的最佳劑量。

心血管風(fēng)險(xiǎn)黑框警告

值得注意的是，FDA對(duì)尼洛替尼有黑框警告，每日服用600mg高劑量的CML患者存在QT間期延長(zhǎng)和猝死風(fēng)險(xiǎn)，在0.3%的患者中觀察到。

Moussa博士說(shuō)，由于這種風(fēng)險(xiǎn)，QTc間期延長(zhǎng)或其他心血管疾病的患者被排除在目前的試驗(yàn)之外，試驗(yàn)中未出現(xiàn)這些心臟效應(yīng)。

他說(shuō)：“累計(jì)起來(lái)，在阿爾茨海默病和帕金森病試驗(yàn)中，超過(guò)2000名患者在長(zhǎng)達(dá)27個(gè)月的時(shí)間內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)任何心臟效應(yīng)或QT間期延長(zhǎng)，這表明直到300mg的劑量是安全的。”

Moussa博士說(shuō)：“重要的是，在白血病中，尼洛替尼可能會(huì)由于抑制酪氨酸激酶阿貝爾森（Abelson）而引起心臟效應(yīng)，但在每天服用150-300mg較低劑量的阿爾茨海默病和帕金森病患者體內(nèi)，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)阿貝爾森抑制作用?！?/span>

Moussa博士進(jìn)一步解釋說(shuō)，尼洛替尼與DDR-1的作用強(qiáng)度和選擇性比阿貝爾森高20倍。

“因此，較低劑量的尼洛替尼，150mg或300mg，會(huì)抑制DDR-1（DDR-1在阿爾茨海默病和帕金森病患者的大腦中被激活），而不是阿貝爾森，從而避免心臟效應(yīng)。還需要做更多的試驗(yàn)來(lái)證明尼洛替尼的安全性?！?/span>

研究小組目前正在準(zhǔn)備一項(xiàng)大型、多中心3期試驗(yàn)，包含800至1000名患者，以研究尼洛替尼在早期阿爾茨海默病中的安全性和有效性，招募工作預(yù)計(jì)將于2021年年中開(kāi)始。

參考文獻(xiàn)：

https://www.medscape.com/viewarticle/939420#vp_1

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