腦小血管疾病（CSVD），影像學(xué)表現(xiàn)為白質(zhì)高信號（WMH）。長期高血壓，是公認(rèn)的CSVD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)因素。而降壓治療可以減少CSVD風(fēng)險(xiǎn)，但這種效應(yīng)是單純來自血壓控制，還是繼發(fā)于某類降壓藥，如鈣通道阻滯劑（CCBs）可降低動脈血壓變異性，目前尚不清楚。
2022年8月，發(fā)表在《Stroke》的一項(xiàng)對SPRINT-MIND研究的事后分析，旨在一個(gè)高血壓控制良好的隊(duì)列中，考察了不同種類降壓藥，特別是CCB，與WMH進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。
研究人員完成了對SPRINT-MIND研究的觀察性隊(duì)列分析。SPRINT-MIND是一項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究，參與者在基線和4年隨訪后完成了腦磁共振成像檢查，從而獲得WMH體積數(shù)據(jù)。
在兩次磁共振成像檢查間期的隨訪中，記錄降壓藥物數(shù)據(jù)，然后得出11類降壓藥物中每一類藥物處方在參與者隨訪中所占時(shí)間百分比。根據(jù)兩次掃描之間的WMH體積差異，計(jì)算CSVD的進(jìn)展，為了解決數(shù)據(jù)分布問題，將其最高的三分位組與其余部分進(jìn)行了比較。
448名個(gè)體中，對于各WMH進(jìn)展亞組，除年齡（70.1±7.9 vs 65.7±7.3歲；P＜0.001）和收縮壓（128.3±11.0 vs 126.2±9.4 mm Hg；P=0.039）外，血管風(fēng)險(xiǎn)特征相似。
最高三分位組受試者中的72名（48.3%)和其余組受試者中的177名（59.2%）接受強(qiáng)化降壓。進(jìn)展最高三分位患者的平均WMH進(jìn)展為4.7±4.3 mL，而其余為0.13±1.0 mL（P＜0.001）。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑（比值比，0.36[95%CI，0.16～0.79]；P=0.011）和二氫吡啶類CCB（比值比：0.39[95%CI，0.19～0.80]；P=0.011）與WMH進(jìn)展更少相關(guān)。但當(dāng)WMH被視為連續(xù)變量時(shí)，二氫吡啶類CCB失去了顯著性意義。
由此，在SPRINT-MIND研究的參與者中，ACE抑制劑與WMH進(jìn)展較少相關(guān)，獨(dú)立于血壓控制和年齡。
在這項(xiàng)針對高血壓成人進(jìn)行的研究中，ACE抑制劑和D-CCB（二氫吡啶類CCB）類藥物使用與WMH進(jìn)展概率較低相關(guān)，獨(dú)立于血壓控制和年齡。考慮到潛在藥物協(xié)同作用后，這一發(fā)現(xiàn)仍然成立。然而，在WMH連續(xù)且對數(shù)變換的模型中，D-CCB顯著性喪失，ACE抑制劑的結(jié)果保持一致。
動脈高血壓長期存在，尤其是收縮期高血壓，與影像學(xué)上WMH出現(xiàn)和進(jìn)展密切相關(guān)。已經(jīng)觀察到高血壓控制是WMH進(jìn)展減少的原因，研究人員猜測，所有類別降壓藥中都會有類似效果。
既往單獨(dú)比較各類降壓藥神經(jīng)結(jié)局的研究很少，然而，一項(xiàng)薈萃分析顯示，單獨(dú)按藥物種類來分類，非特異性認(rèn)知功能下降的進(jìn)展沒有差異：ACE抑制劑、ARB、CCB（D-CCB和非二氫吡啶類CCB）和BB（非選擇性β受體阻滯劑和心臟選擇性β受體阻斷劑）。這一點(diǎn)或許可以通過以下事實(shí)得到證明：高血壓治療可以減緩WMHs進(jìn)展，但似乎不會加快腦萎縮的進(jìn)展。然而，關(guān)于降壓藥亞類，研究結(jié)果確實(shí)支持WMH進(jìn)展受多效性機(jī)制的影響。
具體而言，對于ACE抑制劑亞類，其作用機(jī)制為阻止血管緊張素II的形成。血管緊張素II作用于血管緊張素Ⅱ1型受體，增加腦血管收縮，降低順應(yīng)性和自動調(diào)節(jié)，從而潛在加快WMH的發(fā)展。LIFE研究和MOSES研究表明，盡管血壓控制相似，但與阿替洛爾和尼群地平相比，通過ARBs調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與卒中發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。這強(qiáng)調(diào)了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)調(diào)節(jié)的多效性獲益。
然而，盡管有相似的作用機(jī)制，但研究人員無法確認(rèn)ARBs具有相似的獲益。這些數(shù)據(jù)確實(shí)表明ACE抑制劑有類似的趨勢，可能隨著樣本量的增加而具有顯著相關(guān)性。
雖然這是一項(xiàng)大型研究的事后亞組分析，但該項(xiàng)研究人群規(guī)模相對較少，有相當(dāng)大比例的參與者失訪。需要更大規(guī)模的隊(duì)列來證實(shí)研究結(jié)果。研究人員的處方建議中存在潛在偏倚，因?yàn)猷玎侯惱騽?、ACE抑制劑、ARB和D-CCB通常被優(yōu)先處方，且進(jìn)展最高三分位數(shù)的患者，沒有與隊(duì)列的其余患者以相同的頻率處方ACE抑制劑。
其他局限性包括這些數(shù)據(jù)依賴于臨床診療期間患者自我報(bào)告的信息，以及藥物依從性是推測而來。此外，藥物暴露的不完全持續(xù)是否會減輕潛在影響，尚不清楚。盡管如此，目前尚不清楚醫(yī)療服務(wù)提供者是否應(yīng)優(yōu)先使用ACE抑制劑或D-CCB藥物來治療高血壓和WMH負(fù)擔(dān)重患者。
在D-CCB藥物中，尼莫地平是研究最廣泛的藥物，提出了其具有神經(jīng)保護(hù)作用的幾種機(jī)制，包括調(diào)節(jié)過度鈣積累、谷氨酸興奮性毒性和鋅調(diào)節(jié)。在上述分析中，血管活性較低的非二氫吡啶類CCB沒有類似作用，這進(jìn)一步表明了這些多效性作用。D-CCB也比其他類型降壓藥物更能降低血壓變異性，這可能對減緩WMH進(jìn)展有益。
總之，對SPRINT-MIND數(shù)據(jù)集的事后分析顯示，與其他種類降壓藥相比，高血壓成人使用ACE抑制劑和D-CCB藥物（潛在）能減少WMH進(jìn)展，獨(dú)立于血壓控制和年齡。
（選題審校：程吟楚 編輯：常路）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
Stroke. 2022 Aug;53(8):2435-2440.
Effect of Antihypertensives by Class on Cerebral Small Vessel Disease: A Post Hoc Analysis of SPRINT-MIND
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35506388/
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