1934年，美國康奈爾大學(xué)的研究人員克萊夫·麥凱（Clive McCay）發(fā)現(xiàn)了一個令人吃驚的現(xiàn)象：在保證營養(yǎng)均衡的情況下，限制熱量攝入的大鼠，壽命幾乎比不限制熱量攝入的大鼠增加了30%至40%。這個現(xiàn)象吸引了很多人，有人用小鼠進(jìn)行類似的研究，得出了類似的結(jié)論，熱量控制的小鼠不僅壽命延長，而且更年輕，有活力，而且患和衰老有關(guān)的疾病比如癌癥、糖尿病和自體免疫疾病的時間大大延遲。
隨后，科學(xué)家在其他物種中進(jìn)行類似的實驗，在酵母、線蟲、果蠅和狗這些動物身上都發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象。華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的老年醫(yī)學(xué)專家路易吉·方塔納（Luigi Fontana）告訴本刊說：“熱量限制是已知的最有效的阻止衰老的方法。”
事實上，這樣的認(rèn)識自古有之。西晉張華在《博物志》中就有“所食愈少，心愈開，年愈益；所食愈多，心愈塞，年愈損”的說法。但是經(jīng)過70多年的研究，熱量限制延緩衰老的機(jī)理仍不十分清楚，至今仍是老年醫(yī)學(xué)研究的熱點。
為了弄明白這個機(jī)制是否適用于人類，上世紀(jì)80年代末科學(xué)家啟動了兩項獨立的恒河猴研究，一項是在美國威斯康星國家靈長類動物研究中心（WNPRC），另一項在美國國家老齡化研究所（NIA）開展。在靈長類動物中，猴與人是近親，圈養(yǎng)恒河猴的性成熟年齡是在4至5歲，壽命約27歲。
威斯康星國立靈長類研究中心招募了7至14歲的年輕恒河猴。2009年，他們在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了初步研究結(jié)果，在27歲時，普通的恒河猴會駝背，臉上的毛發(fā)變得灰白，皮膚下垂。相比之下，經(jīng)過熱量限制的同齡恒河猴一身棕色的皮毛，眼睛依然有神，并且精神高漲。這些猴子抵御衰老相關(guān)疾病的能力也增加了3倍，癌癥、糖尿病、腦萎縮和心血管疾病發(fā)病率都大大降低。
美國國家老齡化研究所招募了1至14歲的年輕組恒河猴和16至23歲的老年組恒河猴，均受到了30%的熱量限制。2012年8月，他們在《自然》雜志公布了初步研究結(jié)果，報告稱熱量限制不能延長猴子壽命，但是可以降低癌癥發(fā)生率，并延緩衰老相關(guān)疾病發(fā)生。研究并未支持熱量限制對心血管或糖尿病的益處。
威斯康星研究團(tuán)隊說熱量限制的猴子與對照組相比，更少死于衰老相關(guān)疾病，而美國國家老齡化研究所的研究并未支持這一效果。這兩個結(jié)果相反的研究引發(fā)了人們的爭議，《自然》雜志在2012年12月關(guān)于衰老的?？杏肿膶ｉT討論了這個問題。兩個團(tuán)隊都認(rèn)為結(jié)果差異可能是由實驗設(shè)計帶來的。美國國家老齡化研究所研究團(tuán)隊的一個負(fù)責(zé)人朱莉·麥迪森（Julie Mattison）說，他們限制了食物數(shù)量防止動物肥胖，他們使受到熱量限制的猴子飲食更健康；而威斯康星研究團(tuán)隊的猴子則是隨意喂養(yǎng)，想吃多少就吃多少。因此，他們對照組的猴子體重較輕，更為長壽。另外一個原因可能是因為飲食成分有所區(qū)別，例如蔗糖占據(jù)了威斯康星研究團(tuán)隊猴子飲食的28.5%，卻只占美國國家老齡化研究所猴子飲食的3.9%，于是威斯康星超過40%的對照猴子得了糖尿病，這一數(shù)據(jù)在美國國家老齡化研究所的猴子中只有12.5%。
這兩個研究團(tuán)隊打算將數(shù)據(jù)結(jié)合起來，以獲得更明確的結(jié)果。他們都在用芯片分析熱量限制時恒河猴體內(nèi)表達(dá)發(fā)生變化的基因，并調(diào)節(jié)猴子的飲食。這樣做能幫助他們了解衰老潛在的機(jī)制，以及飲食所帶來的好處。不過，研究要在所有猴子自然死去后才能得到?jīng)Q定性結(jié)果，這意味著至少還要等上10年。然而也有持不同看法的人，美國國家老齡化研究所的研究人員唐·英格拉姆（Don Ingram）告訴本刊記者：“我期待更多針對飲食成分的研究，而非熱量限制對于衰老影響的研究。人類的壽命是固定的嗎？這一分鐘我仍不相信?！?/div>人類小白鼠
盡管熱量限制的效果還缺乏足夠的靈長類動物的證據(jù)，已經(jīng)有不少人甘愿當(dāng)起了小白鼠。CRONies這個詞就是指那些自愿堅持熱量限制飲食（Caloric Restriction with Optimal Nutrition）的人，男性一天攝入1400卡路里，女性一天攝入1120卡路里，比美國農(nóng)業(yè)部建議的熱量攝入少30%。
研究這類人群的方塔納稱：“熱量限制在動物實驗中的絕大多數(shù)功效都在人體內(nèi)得到體現(xiàn)。那些中年開始熱量限制飲食并堅持8年的人，心血管代謝非常好?！彼麡酚^預(yù)計，“這些人在七八十歲時的血壓水平還和青年人一樣?！?/div> 方塔納的研究團(tuán)隊發(fā)表數(shù)據(jù)顯示，熱量限制能夠預(yù)防動脈粥樣硬化，堅持熱量限制飲食的人心臟更健康，其心臟彈性和心律變異性更佳。“這些研究表明，人類很可能會阻止肥胖、糖尿病和心血管疾病的發(fā)生，這可能會是我醫(yī)生生涯中見到的最有效的事情。”目前他們正在收集CRONies人群的分子數(shù)據(jù)，檢測脂肪和肌肉組織的基因表達(dá)譜和激素水平，希望發(fā)現(xiàn)這些數(shù)據(jù)與動物實驗的關(guān)聯(lián)。
熱量限制也是在動物模型中研究衰老機(jī)制的有用工具。在此以前，研究人員一般培育壽命短的無脊椎動物，比如線蟲或果蠅進(jìn)行研究，但有些基因在這類生物中是不表達(dá)的?，F(xiàn)在，研究人員們可以利用熱量限制食譜建立哺乳動物模型，通過比較延長壽命的動物與正常動物，科學(xué)家希望揭示出缺失的基因在老化過程中是否重要。如果飲食不延長動物的壽命，那么丟失的基因可能是重要的環(huán)節(jié)。
至于熱量限制是如何影響壽命和健康的，很多機(jī)制還不清楚，不過大多數(shù)研究人員相信，這一過程中存在幾個核心通路。其中一個是IGF（胰島素樣生長因子），1996年南伊利諾伊大學(xué)醫(yī)學(xué)院的老年病專家發(fā)現(xiàn)，抑制了生長激素或胰島素樣生長因子的突變型小鼠只有正常小鼠1/3大，但它們的壽命更長。這項研究首次證明，單個基因突變可以延長哺乳動物的壽命。
另一個通路是TOR蛋白，即雷帕霉素靶蛋白。雷帕霉素這個藥物本身是用于抗排異的，比如用于器官移植之后，是降低免疫力的。但是研究人員發(fā)現(xiàn)，它能延長實驗鼠的壽命。2009年的報告顯示，在600日齡小鼠食物中添加雷帕霉素（大約相當(dāng)于人類年齡60歲），使雌性小鼠壽命增加了14%，雄性小鼠壽命增加了9%。數(shù)據(jù)讓許多研究衰老的科學(xué)家們表示信服，美國得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的生物學(xué)家阿蘭·理查森（Arlan Richardson）從事衰老研究40余年，見證了不少抗衰老藥物的來來去去，例如維生素E、維生素C和褪黑素等。在他眼里，即便開發(fā)出抗衰老藥物是不可能完成的，但雷帕霉素仍是一大突破。雖然現(xiàn)在還不清楚雷帕霉素延長壽命的機(jī)制，他的研究團(tuán)隊已經(jīng)開始在絨猴中對雷帕霉素進(jìn)行測試。
此外，還有一個可能的通路是Sirtuins，這是一種抗衰老酶，這類蛋白有7個成員，自1999年發(fā)現(xiàn)以來引起了科學(xué)界的廣泛興趣。此前有研究顯示靶標(biāo)Sirtuins的紅酒成分白藜蘆醇能夠延長肥胖小鼠的壽命，不過后來的研究中并未發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇有延長壽命的作用。2010年《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇綜述，將Sirtuins排除在熱量限制的分子機(jī)制之外，認(rèn)為Sirtuins可能與健康和疾病有關(guān)，但其與衰老的關(guān)聯(lián)沒有說服力。這篇綜述一經(jīng)發(fā)表就引起了軒然大波，到目前為止相關(guān)領(lǐng)域的研究者們還是各持己見。如今，仍有許多科學(xué)家相信白藜蘆醇的功效，葛蘭素史克制藥公司旗下的一家公司就正在測試白藜蘆醇衍生物治療潰瘍性結(jié)腸炎和牛皮癬的效果。
關(guān)于熱量限制的研究還有很多未知數(shù)。這其中最大的困難莫過于說服大量人群堅持熱量限制飲食，拋棄口腹之欲。方塔納說根據(jù)他的經(jīng)驗，不節(jié)制飲食的美國男人傾向于一天吃到推薦熱量的上限——3000卡路里?！安贿^至少從理論上來說，這給我們一種可能，通過一種干涉手段預(yù)防多種衰老相關(guān)的疾病。很多疾病我們已經(jīng)研究了幾十年甚至上百年，研究老化的潛在過程，有可能一次性解決許多與年齡有關(guān)的疾病?！彼f。
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