第二部分：ALS的診斷與鑒別診斷
ALS診斷沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)，在沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，相對(duì)重要的一個(gè)診斷手段就是肌電圖。肌電圖的主要意義就是證實(shí)存在廣泛性神經(jīng)源性損害，對(duì)于鑒別診斷有很大的作用，鑒別診斷是診斷的一個(gè)基礎(chǔ)。
肌電圖不是一個(gè)絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)生需要結(jié)合臨床及其他可能的致病原因以后，做出綜合判斷。
肌電圖會(huì)有廣泛的神經(jīng)源損害，但并不能說(shuō)是特征性的改變，因?yàn)楹芏嗖?huì)有這個(gè)表現(xiàn)。
CT上沒(méi)有什么特殊的表現(xiàn)，但是MRI上可以在一些病人看到錐體束有變性，特別是T2可以看到異常信號(hào)，但是這個(gè)難以作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外磁共振波譜分析（MRS），可以看到中央前回有一些神經(jīng)介質(zhì)含量的變化。
德國(guó)的研究也顯示MRS判斷中央前回的神經(jīng)細(xì)胞是否丟失會(huì)有些幫助。這個(gè)技術(shù)在AD病人身上也在用，AD病人主要觀察顳葉、海馬，ALS則鎖定在中央前回，對(duì)于臨床診斷會(huì)提供一些幫助，如觀測(cè)病程的動(dòng)態(tài)變化，或者看治療的反應(yīng)，是臨床上可以使用的指標(biāo)，但不作為一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)。
對(duì)于肌電圖來(lái)講，還是那句話，對(duì)于診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)，肌電圖是一個(gè)重要手段，但并不是金標(biāo)準(zhǔn)。
可以引起肌萎縮的疾病包含了從脊髓前角細(xì)胞到周圍神經(jīng)、肌肉一大類的疾病，引起肌萎縮這樣的疾病是很多很多的。單純看肌萎縮很難做鑒別，代謝性肌病、遺傳性肌病、中毒性肌病等很多很多都可以引起肌肉萎縮。
肌電圖在此的最大作用就是可以通過(guò)它來(lái)判斷是神經(jīng)源性還是肌源性的萎縮，然后在神經(jīng)源性損害里再去判斷是局限性的還是廣泛性的損害。
第一位容易誤診的疾病是頸椎病，一般是脊髓型頸椎病。ALS和頸椎病的發(fā)病高峰都是50～60歲，年齡有重疊之處。臨床表現(xiàn)也有重疊之處，頸椎病可以出現(xiàn)肌萎縮，下肢也可以出現(xiàn)走路僵硬的表現(xiàn)。同時(shí)影像學(xué)發(fā)展以后，檢查有擴(kuò)大化的趨勢(shì)，很多人不同程度會(huì)有頸椎退行性改變等，實(shí)際上仔細(xì)地檢查，病人的癥狀和頸椎病變不匹配。這時(shí)肌電圖就起到作用。如果不作細(xì)致的檢查和判斷，一看片子就做了頸椎病的診斷，誤診以后就會(huì)誤治，比如手術(shù)治療后病變會(huì)發(fā)展得更快，明顯表現(xiàn)出一系列的變化。
引起肌萎縮這樣的疾病其中很多是可治性疾病，比如多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病（MMN），這個(gè)病在八十年代以后才逐漸被認(rèn)識(shí)，在此之前，一直被診斷為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,而這部分病人治療效果非常好。如果診斷了MMN以后，使用丙種球蛋白，用藥當(dāng)天或者兩三天以后就可能會(huì)戲劇性地好轉(zhuǎn)。MMN在診斷上有電生理的標(biāo)準(zhǔn)。肌電圖也可以表現(xiàn)為廣泛性神經(jīng)源損傷，但是在神經(jīng)傳導(dǎo)上有比較特殊的傳導(dǎo)阻滯，波幅的近端和遠(yuǎn)端相比出現(xiàn)陡降。如果在臨床上發(fā)現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯的話，很大程度上可以幫助你診斷為MMN。
九十年代以后，發(fā)現(xiàn)另外一種病，慢性軸索性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，這之前也一直被診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，但是疾病發(fā)展相對(duì)緩慢，病程甚至超過(guò)五年，十年。病人確診后經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的免疫治療，病情可以逐漸好轉(zhuǎn)。
最近受到關(guān)注的肯尼迪病，進(jìn)展相對(duì)來(lái)說(shuō)比較慢。這種患者舌肌萎縮情況很厲害，是標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病表現(xiàn)，但是預(yù)后相對(duì)要好。對(duì)于此病研究得已經(jīng)比較深入，病因確定為雄激素受體基因的問(wèn)題。國(guó)外新近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素衍生物對(duì)肯尼迪病可能有所幫助，姜黃素是從咖哩和生姜里提取的，對(duì)這個(gè)病的治療可能有效，也許幾年以后在臨床上有可能應(yīng)用。肯尼迪病已經(jīng)有治療好轉(zhuǎn)的可能性。
平山病也可以表現(xiàn)為肌肉萎縮并逐漸發(fā)展。它的發(fā)病機(jī)理完全不一樣，相對(duì)良性。疾病發(fā)展三年、五年以后可以停止。
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病畢竟是一個(gè)少見(jiàn)病，疾病的誤診率很高，所以要考慮多一些。
一些基層醫(yī)院，對(duì)一些以偏側(cè)上下肢癥狀起病的患者，也常常誤診為腦血管病，但是有經(jīng)驗(yàn)的大夫一般不會(huì)和腦血管病相混淆。
它們的區(qū)別非常大，這三個(gè)病的病變部位完全不同，神經(jīng)科的診斷講究先定位、后定性。肌營(yíng)養(yǎng)不良的定位診斷是在肌纖維，重癥肌無(wú)力的定位診斷是神經(jīng)肌肉接頭處，ALS的定位診斷是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。
肌營(yíng)養(yǎng)不良是肌纖維的大量破壞，在臨床依據(jù)上有肌酶增高，肌電圖是肌源性的損害。如果做肌肉活檢可以見(jiàn)到肌纖維的破壞。重癥肌無(wú)力在臨床上主要表現(xiàn)為對(duì)于疲勞的不耐受，活動(dòng)以后肌力下降，休息以后肌力恢復(fù)。臨床檢查如疲勞實(shí)驗(yàn)、新斯地明實(shí)驗(yàn)等對(duì)診斷有幫助。電生理檢查重復(fù)電刺激可見(jiàn)特征性改變。還可以進(jìn)行乙酰膽堿受體抗體的檢查等確定診斷。
不論是臨床體征，還是借助輔助檢查，這三個(gè)病在定位上是完全不同的，對(duì)于專業(yè)醫(yī)生來(lái)說(shuō)區(qū)別它們應(yīng)該不是很難的事情。
頸、腰椎病引起的肌肉萎縮情況并不少見(jiàn)。
壓迫造成肌萎縮的機(jī)理有以下幾方面。一個(gè)是直接壓迫神經(jīng)根，除肌肉萎縮外病人常會(huì)有疼痛的表現(xiàn)；另一方面直接壓迫脊髓；也可以壓迫脊髓前動(dòng)脈，導(dǎo)致脊髓的供血不好。平山病不是頸椎病，但是是典型的壓迫脊前動(dòng)脈影響脊髓供血所導(dǎo)致的疾病。因?yàn)榧顾枨敖羌?xì)胞耗氧最多，所以缺氧的情況下，前角細(xì)胞首先受損，所以表現(xiàn)為一個(gè)單純的運(yùn)動(dòng)受損。感覺(jué)細(xì)胞小一些，對(duì)于缺氧的耐受要高一些。
磁共振的表現(xiàn)一定要看是否是和臨床癥狀相對(duì)應(yīng)一致。在這方面，中華骨科學(xué)會(huì)對(duì)于頸椎病的診斷有很嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。第一是X平片上看到骨質(zhì)的退行變化，第二是CT或MRI上看到神經(jīng)根或者是脊髓等結(jié)構(gòu)受壓的表現(xiàn)，第三是上述兩種表現(xiàn)一定要和病人的臨床表現(xiàn)相吻合。比如這個(gè)病人上肢有肌肉萎縮，檢查示頸椎有問(wèn)題，看起來(lái)似乎是一致的。但是查肌電圖發(fā)現(xiàn)，他的腿部、腹部肌肉也出現(xiàn)神經(jīng)源性損害，這不是頸椎壓迫所能解釋的，因?yàn)轭i椎壓迫不會(huì)引起下肢的下運(yùn)動(dòng)單位損害，這時(shí)候就要綜合判斷。
我們醫(yī)院現(xiàn)在確診了20多個(gè)Kennedy病人，相當(dāng)一部分病人家族史不明顯，國(guó)外的研究顯示家族史也不是很高。國(guó)外有人在所有診斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的患者中，進(jìn)行肯尼迪病的基因篩查，發(fā)現(xiàn)10%左右存在有肯尼迪病的基因突變，這些病人都沒(méi)有明顯的家族史。不管是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，家族史并不是診斷肯尼迪病的一個(gè)絕對(duì)指標(biāo)。
肯尼迪病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測(cè)。
肯尼迪病臨床上早期出現(xiàn)舌肌的萎縮，但是ALS病人也會(huì)出現(xiàn)舌肌萎縮。如果ALS病人出現(xiàn)舌肌萎縮的話，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病球部受累，意味著已經(jīng)是中晚期，或者是球部起病的病人，一般狀況通常不好，預(yù)后較差。而肯尼迪病病人舌肌萎縮雖很明顯，但病人一般情況較好，其次，是肯尼迪病人病程相對(duì)較長(zhǎng)，第三點(diǎn)是肯尼迪病基本上以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害為主，反射不亢進(jìn)，第四點(diǎn)則是部分病人有內(nèi)分泌的損害，可有不育、性功能障礙、乳房女性化發(fā)育等，有助于臨床診斷。
總之，臨床上有些提示可以幫助考慮肯尼迪?。翰〕梯^長(zhǎng)，舌肌受累明顯，下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，性腺功能障礙，或者有家族史，但最終還是要靠基因診斷。
如果僅有單純的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變有可能是原發(fā)性側(cè)索硬化，現(xiàn)在這個(gè)診斷仍然存在。有一個(gè)國(guó)外的學(xué)者提出了原發(fā)性側(cè)索硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中重要的一點(diǎn)是年齡一般在50歲以上，在三年之內(nèi)不出現(xiàn)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)。所以原發(fā)性側(cè)索硬化的預(yù)后相對(duì)比較好，因?yàn)椴∪丝隙ㄒ?年以上。
在鑒別診斷中，關(guān)于原發(fā)性側(cè)索硬化是排除性診斷。我們有很多病可能會(huì)表現(xiàn)為典型的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，常見(jiàn)病有多發(fā)性硬化。有少數(shù)的多發(fā)性硬化就是表現(xiàn)為錐體束受損。還有一個(gè)很重要的是遺傳性痙攣性截癱，如果有家族史是很容易確定的，但是有一部分病人家族史不明確，這時(shí)候要綜合考慮。如果是在年輕時(shí)發(fā)病，相對(duì)來(lái)說(shuō)發(fā)病非常慢，再加上一些小腦癥狀或者錐體外束癥狀，更容易判斷。
還有一個(gè)我們國(guó)內(nèi)鑒別得很少的疾病，就是人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒I型（HTL-1）脊髓病，又叫熱帶痙攣性截癱。此病并非只有在熱帶發(fā)病，病毒感染在國(guó)內(nèi)很多地方也有報(bào)道，從病名可以看出主要是痙攣性截癱的表現(xiàn)，很大程度上主要是椎體束受損。它是病毒感染以后引起的，它的診斷主要靠檢測(cè)病人血液、腦脊液里HTL-1抗體。最近日本對(duì)于熱帶痙攣性截癱的研究發(fā)現(xiàn)，核磁共振上可以看到脊髓有嚴(yán)重的異常信號(hào)，發(fā)現(xiàn)有這種變異型，這說(shuō)明熱帶痙攣性截癱的表現(xiàn)形式可以多種多樣。所以對(duì)于原發(fā)性側(cè)索硬化，進(jìn)行人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒I型的檢測(cè)是必不可少的一個(gè)很重要的鑒別，因?yàn)橛幸徊糠植∪擞妹庖咧委熆赡軙?huì)有效果。
肌萎縮側(cè)索硬化相對(duì)而言已經(jīng)是很少見(jiàn)的疾病了，而原發(fā)性側(cè)索硬化則更少見(jiàn)，診斷上一定要考慮到位。肌萎縮側(cè)索硬化癥包括肌肉萎縮和反射亢進(jìn)，而原發(fā)性側(cè)索硬化主要是影響錐體束，表現(xiàn)為反射亢進(jìn)，肌肉萎縮不明顯。
這個(gè)問(wèn)題問(wèn)得非常好，臨床上單純的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的病人很少，但是單純的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害病人很多，如果診斷為ALS，那么犯錯(cuò)誤的機(jī)會(huì)非常高。在歐洲曾做過(guò)這方面研究，如果這些病人是單純的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪后發(fā)現(xiàn)，真正轉(zhuǎn)化為ALS的情況大概只有8%～9%，很多下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的病人，就是剛才提到的肯尼迪病、MMN、慢性軸索運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病等。
下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的病人被稱為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征更合適一些，各種原因都可以表現(xiàn)為同一個(gè)表型，考慮的問(wèn)題更復(fù)雜一些，其中只有一小部分病人可能是ALS。
在ALS中，有一部分病人先表現(xiàn)為肌肉萎縮，逐漸出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的癥狀，但這個(gè)時(shí)間一般不超過(guò)一年左右。如果在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變沒(méi)有出現(xiàn)之前，我們可以稱為PMA（ 進(jìn)行性肌萎縮）。這些病人早期雖然只有肌肉萎縮，但是一般在1年左右會(huì)逐漸出現(xiàn)腱反射活躍或亢進(jìn)等上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累表現(xiàn)。如果病人超過(guò)一年以上還沒(méi)出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的表現(xiàn)，甚至2年、3年后還沒(méi)有出現(xiàn)，我們可以考慮下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征。
1994年世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟制定ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)（EL Escorial標(biāo)準(zhǔn)）時(shí)，提出四個(gè)診斷等級(jí)：肯定的、很可能的（80%診斷把握）、可能的（50%診斷把握）、可疑的。其中所謂可疑的診斷就是出現(xiàn)廣泛的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，而沒(méi)有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的表現(xiàn)，即單純下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損。后來(lái)通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，這一部分病人真正轉(zhuǎn)化為ALS的不到10%。所以，1998年修訂EL Escorial標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就去掉了“可疑”這個(gè)等級(jí)。在診斷ALS時(shí)必須有上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的損害，否則誤診的機(jī)會(huì)較大，而誤診會(huì)給病人帶來(lái)很多不必要的損害。
胸髓的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的判斷都是比較困難的，因?yàn)樾厮柚饕涓共俊⑿囟巫蹬约∪?，與肢體肌肉萎縮不同，臨床表現(xiàn)得不明顯。我們新近通過(guò)肌電圖的開(kāi)發(fā)，發(fā)現(xiàn)腹直肌肌電圖對(duì)于判定胸段脊髓的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害很有幫助，文章發(fā)表在《Muscle Nere》上。胸段椎旁肌肌電圖，也可用來(lái)判斷胸髓的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損。胸髓的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損可以通過(guò)腹壁的淺反射來(lái)判斷，但是淺反射有時(shí)不太準(zhǔn)確，因?yàn)樗强繙\反射消失以后進(jìn)行分析的，如果病人比較胖或是感覺(jué)神經(jīng)受累的病人（糖尿病、大量飲酒病人），可能會(huì)有影響。
所以總體上來(lái)說(shuō)，胸髓上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的判斷方法不是特別多，我們也希望從電生理上尋找更敏感的方法。
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