撰文：成都中醫(yī)藥大學(xué) 烹魚堰
專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授
最近，由中國神經(jīng)修復(fù)學(xué)會（CANR）和國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會（IANR）中國委員會共同制定的《顱腦創(chuàng)傷臨床神經(jīng)修復(fù)治療指南（2022版）》（以下簡稱《指南》）明確提出“將細(xì)胞用于治療中重度TBI”，且該意見由專家組評為Ⅰ級證據(jù)。
該《指南》中還明確提出細(xì)胞治療結(jié)合其他神經(jīng)修復(fù)方法不僅可以提高療效，還可為已接受過良好常規(guī)治療的TBI患者提供可行的治療方案或替代方案，并推薦功能狀態(tài)較低的中重度TBI患者參與細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)是有益的。
今天我們就一起來看看干細(xì)胞在顱腦損傷領(lǐng)域的臨床發(fā)展概況，幫助大家從臨床研究的角度認(rèn)識這一領(lǐng)域。
TBI直接導(dǎo)致神經(jīng)元壞死
TBI（顱腦創(chuàng)傷）已經(jīng)成為一個(gè)全球性的治療難題，其致殘率和致死率極高，而造成TBI的兩大主要原因便是：機(jī)動車事故和跌倒！
TBI來勢洶洶、損傷慘重。TBI發(fā)生后，人體首先出現(xiàn)的就是損傷部位神經(jīng)元壞死、神經(jīng)傳導(dǎo)纖維破壞、神經(jīng)軸突壞死，緊接著發(fā)生的就是血腦屏障遭到破壞，引發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。目前TBI治療最常見的方式為：外科手術(shù)治療、高壓氧、藥物治療及神經(jīng)康復(fù)治療。
隨著干細(xì)胞技術(shù)的不斷成熟和發(fā)展，成為繼手術(shù)和藥物治療后的第三大醫(yī)學(xué)革命，為TBI及其后遺癥的治療開拓了廣闊的前景。
間充質(zhì)干細(xì)胞通過4大途徑對焦TBI治療
目前用于治療TBI的干細(xì)胞主要為間充質(zhì)干細(xì)胞，之所以能成為治療TBI的又一大方案，與其強(qiáng)大的增值分化功能離不開。間充質(zhì)干細(xì)胞能有效治療TBI主要通過以下幾種途徑：
（1）神經(jīng)細(xì)胞替代作用：間充質(zhì)干細(xì)胞能在宿主體內(nèi)存活并分化為具有神經(jīng)細(xì)胞特征的細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)損傷神經(jīng)細(xì)胞的替代。
此外，間充質(zhì)干細(xì)胞鞘內(nèi)移植后對參與神經(jīng)細(xì)胞重建的蛋白質(zhì)起的調(diào)節(jié)作用。研究揭示，TBI患者在經(jīng)鞘內(nèi)注射5x10*6個(gè)間充質(zhì)干細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)患者腦脊液中共有104種蛋白質(zhì)表達(dá)量發(fā)生了顯著變化，而這些蛋白質(zhì)主要對神經(jīng)細(xì)胞間聯(lián)系的重建起著關(guān)鍵作用[3]。見圖3。
圖3（圖片來源參考文獻(xiàn)[3]）
（2）分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子：如神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)生長因子、血管內(nèi)皮生長因子，促進(jìn)新生血管生成，促進(jìn)神經(jīng)元軸突的再生和突觸的重建，重建神經(jīng)環(huán)路，并能使移植的細(xì)胞與宿主細(xì)胞重新整合。
（3）阻止和減少組織損傷處瘢痕的形成：間充質(zhì)干細(xì)胞通過減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，以此減輕腦損傷處瘢痕的形成。
（4）促進(jìn)血管重建：間充質(zhì)干細(xì)胞可以增殖并替補(bǔ)內(nèi)皮祖細(xì)胞，參與血管的再生和重建，保證腦損傷區(qū)域有充足的血液供應(yīng)。
圖1（圖片源于參考文獻(xiàn)[1]）
間充質(zhì)干細(xì)胞移植對參與血管再生重建蛋白、免疫調(diào)節(jié)蛋白起調(diào)節(jié)作用。有研究通過液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對36例TBI患者腦脊液進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的TBI患者腦脊液中共有38種差異蛋白，經(jīng)GO分析和KEGG分析后發(fā)現(xiàn)，這些差異蛋白主要為免疫調(diào)節(jié)功能相關(guān)蛋白和血管再生重建相關(guān)蛋白。
間充質(zhì)干細(xì)胞顯著提高重度TBI患者預(yù)后、減輕昏迷、減少住院時(shí)間
一項(xiàng)研究為因高空墜落、車禍、重物砸傷等造成的12名TBI患者進(jìn)行間充質(zhì)干細(xì)胞治療（通過鞘內(nèi)注射和靜脈輸注進(jìn)行細(xì)胞移植）[2]。結(jié)果顯示間充質(zhì)干細(xì)胞治療組在傷后3個(gè)月GCS（昏迷評分）、傷后6個(gè)月GOS評分（預(yù)后評分）以及住院時(shí)間均顯著優(yōu)于常規(guī)治療組，且移植治療期間和后期隨訪期間均無不良事件發(fā)生。見圖2。
圖2（圖片來源參考文獻(xiàn)[2]）
干細(xì)胞在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面不僅僅在TBI方面展現(xiàn)出了巨大優(yōu)勢，由于其強(qiáng)大的促進(jìn)修復(fù)和重建損傷神經(jīng)元功能、增殖分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞、重建新生血管等功能，已在腦卒中、腦癱、脊髓損傷、神經(jīng)變性疾病等方面獲得了較好反響，其參與的臨床研究和基礎(chǔ)研究也取得了令人振奮和鼓舞的成果，也為干細(xì)胞廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞治療打下了良好的基礎(chǔ)。
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