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患者，女，52歲，既往無基礎(chǔ)疾病史、無糖尿病及免疫性疾病家族史。

目前診斷：4期肺腺癌伴腎上腺轉(zhuǎn)移（T4N3M1b）

輔助檢查：基因檢測分析：EGFR、ALK（-）。PD-L1表達>1%。

治療過程：

1.患者每3周進行1200毫克的阿替利珠單抗靜脈輸液，共5個周期。在治療12周后，達到了部分緩解，在治療18周后由于疾病進展停止用藥。服用阿替利珠單抗前空腹血糖為4.7 mmol/L。

2.患者在第一次治療的24周和停用阿特朱單抗9周后出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒(DKA)，糖化血紅蛋白7.9%，予以口服格列吡嗪后出院。出院三天后，因嚴(yán)重DKA再次入院。初測血糖為18.4 mmol/L，糖化血紅蛋白7.9%?；颊吆喜⒊霈F(xiàn)代謝性酸中毒（血清碳酸氫鹽9.9 mEq/L，陰離子間隙24.1，動脈pH為6.9。血清中羥丁酸鹽5.91 mmol/L，乳酸1.06 mmol/L）。排除感染、血栓栓塞事件或藥物引起的高血糖后初步診斷為阿替利珠單抗誘發(fā)的自身免疫性糖尿病。在第一個治療周期中，患者還出現(xiàn)了其他不良的免疫相關(guān)反應(yīng)，包括1級不良反應(yīng)（神經(jīng)痛和鼻炎），3周后自行緩解。

3.隨后患者接受了基礎(chǔ)胰島素治療，包括甘精基礎(chǔ)胰島素每日一次，以及膳食胰島素阿森那每日三次，每日總胰島素劑量為每公斤0.5個單位?；颊咴谶M行阿替利珠單抗治療前后的甲狀腺功能測試以及用藥后垂體前葉其他激素水平均正常。

4.患者治療方案改為紫杉醇和卡鉑治療，結(jié)果為部分緩解。

上圖：阿替利珠單抗治療期間患者血糖值，在使用后24周出現(xiàn)血糖的急速升高！

據(jù)報道顯示，自身免疫性糖尿病一般在使用免疫藥物的第1周至第228周內(nèi)出現(xiàn)，中位發(fā)病時間在開始用藥后20周。該病例在24周發(fā)病，接近中位發(fā)病。

1.發(fā)病相關(guān)機制  

案例中使用的阿替利珠單抗是一種PD-L1單抗，是免疫檢查點抑制劑（ICIs)之一。在抗免疫治療過程中，腫瘤細胞會表達免疫檢查點分子，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，維持免疫細胞對于自身組織抗原的耐受性，PD1-PDL1就是其中重要的抑制平衡通路。但當(dāng)我們使用藥物增強T細胞抗腫瘤免疫應(yīng)答后，也可能繼發(fā)免疫細胞對自身抗原的免疫反應(yīng)，從而形成自免性疾病。自免性糖尿病就是過度活化的T細胞攻擊了胰島細胞的緣故。

2.使用免疫藥物期間如何注意排查自免性糖尿??？

雖然與ICIs相關(guān)的自身免疫性糖尿病較為罕見，但常發(fā)展為DKA，且起病急、預(yù)后較差。因此，建議每3個月測定一次空腹血糖(或在出現(xiàn)臨床癥狀時立即進行)，當(dāng)血糖高于250mg /dL時進行酮癥的評估。所有病例均可行谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）篩查以排除1型糖尿病。如果GADA抗體缺乏，繼續(xù)檢測IA2、IAA和ZnT8抗體的檢測，但抗體陰性也不能完全排除I型糖尿病的可能。在該病例中，患者的血糖水平呈持續(xù)上升趨勢，因此早期的評估和胰島素治療可以預(yù)防急性高血糖。除了血糖測量，監(jiān)測c肽下降趨勢和持續(xù)血糖監(jiān)測(CGM)可能有助于早期識別免疫誘導(dǎo)的糖尿病。

3.發(fā)病相關(guān)基因 

目前關(guān)于自免性糖尿病的危險因素尚不可知。但是患者自身免疫性疾病和其他免疫性毒副反應(yīng)的發(fā)生并不是導(dǎo)致自免性糖尿病出現(xiàn)的危險因素。研究顯示，HLA- I和HLA-II分子的特異性變異已被證明與1型糖尿病發(fā)病風(fēng)險的增加有關(guān)，這兩個分子能夠提呈抗原給T細胞，觸動免疫應(yīng)答，與I型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，尤其是HLA-II的DR和DQ基因。其中又以HLA DR3-DQ2和HLA DR4-DQ8尤為高危。雖然目前并不提倡預(yù)先篩查基因進行預(yù)防，但是也可以作為我們使用免疫藥物中的預(yù)測手段。

4.一旦自免性糖尿病，胰島素補充治療為主，停用免疫也無緩解！

與糖尿病一樣，ICIs誘導(dǎo)糖尿病的治療主要是各種劑型胰島素的注射。采用皮質(zhì)類固醇類也是無用的，因為高達80–95％的胰腺β細胞已經(jīng)被永久性的破壞。因此目前認為對于這類患者，免疫治療可以繼續(xù)，除非是出現(xiàn)其他不可耐受的毒副反應(yīng)或發(fā)生季斌進展。因為既往研究已經(jīng)顯示，停用免疫用藥，沒有1例患者糖尿病情況緩解。

免疫檢查點抑制劑，特別是抗pd -1和抗PD-L1以及CTLA- 4抑制劑，確實會引起自身免疫性糖尿病。到目前為止，還沒有有效辦法其進行預(yù)測及預(yù)防，但定期血糖監(jiān)測可早期發(fā)現(xiàn)。在接受ICIs治療的新發(fā)糖尿病患者中，應(yīng)篩查c肽水平和胰島素自身抗體，并在明確診斷之前，應(yīng)用胰島素治療以防止DKA的發(fā)生。