免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)是近幾年免疫治療中具有突出療效的藥物。ICI在阻斷免疫檢查點、增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時，也可非特異性地激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)被破壞，引發(fā)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse event，irAE)，可累及幾乎所有器官系統(tǒng)，其中發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的比例≤10%，其發(fā)病率較低，然而一旦發(fā)生風(fēng)險極高。與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4抑制劑相比，接受程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配體-1(programmed death-1/programmed death ligand-1，PD-1/PD-L1)治療的患者更容易發(fā)生肺炎，且PD-1/PD-L1相關(guān)不良反應(yīng)的毒性譜、發(fā)作時間、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等與傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物不同?，F(xiàn)就PD-1/PD-L1抑制劑引起的免疫相關(guān)性肺炎的特點及處理原則作一綜述，以期提高PD-1/PD-L1抑制劑在臨床應(yīng)用中的安全性。
免疫治療這幾年發(fā)展極其迅速，在幾乎所有的常見腫瘤中都有相應(yīng)臨床試驗，NCCN腫瘤治療指南里也涵蓋惡性黑色素瘤、難治性淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、肝癌、結(jié)直腸癌、腎癌、胃癌等。隨著免疫治療藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)毒性越來越多的得到臨床醫(yī)生的重視。今天重點講一下免疫治療的肺毒性。
最近病房收治一個間質(zhì)性肺炎患者，這個患者系肺鱗癌局部晚期，之前在腫瘤科使用了四周期的免疫治療，這次出現(xiàn)明顯呼吸困難，CT提示間質(zhì)性肺炎。根據(jù)病人用藥史，并通過用藥前后胸部CT片對比，大家一致認(rèn)為是免疫相關(guān)性肺炎。
免疫相關(guān)性肺炎是一種罕見但有致命威脅的嚴(yán)重不良事件。一項Meta分析顯示，PD1/PD-L1抑制劑致死的主要原因為免疫相關(guān)性肺炎，占比達(dá)到35%。在過去的臨床研究數(shù)據(jù)中顯示，接受PD1/PD-L1抑制劑治療的患者肺炎發(fā)生率小于5%，3級以上肺炎的發(fā)生率是0-1.5%。但實際上，經(jīng)過近幾年的臨床使用，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)實中總體免疫治療相關(guān)性肺炎發(fā)生率接近20%，72%的患者為1-2級。與單藥PD1/PD-L1抑制劑相比，PD1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療使各級不良事件發(fā)生率增加了3倍左右。與惡性黑色素瘤的患者相比，非小細(xì)胞肺癌、腎癌患者更容易發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎。
哪些人群易患免疫相關(guān)肺炎？
1）肺癌患者，尤其是接受靶向聯(lián)合免疫治療的敏感基因突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者。2）有哮喘、慢阻肺基礎(chǔ)疾病、肺纖維化患者；3）既往接受過胸部放療的患者；4）用藥期間存在肺部活動性感染的患者。5）CTLA-4和PD-1/PD-L1聯(lián)合治療者。
免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的時間一般在使用藥物后的2.8個月左右，但聯(lián)合治療患者肺炎的發(fā)病時間較早。在非小細(xì)胞肺癌中，發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的起始時間要早于惡性黑色素瘤。免疫治療相關(guān)性肺炎的癥狀主要表現(xiàn)在呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱、胸痛，嚴(yán)重者會因為缺氧快速惡化導(dǎo)致呼吸衰竭。氣喘多見，發(fā)熱不多見。有1/3的患者無任何癥狀，僅有影像學(xué)異常。CT上可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，也可表現(xiàn)為多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤影，兩肺下葉為主。免疫相關(guān)性肺炎的CT表現(xiàn)和分子靶向藥所致的彌漫肺炎不同。免疫相關(guān)性肺炎有時候難以與肺部感染、腫瘤淋巴管擴(kuò)散、肺癌肺部進(jìn)展相鑒別。
在治療上，大部分免疫相關(guān)性肺炎需要激素和免疫制劑的治療，嚴(yán)重者需要靜脈注射免疫球蛋白，超過85%的患者可以通過停藥和免疫制治療得到緩解或治愈，但是有10-15%的患者使用激素之后得不到緩解。如果不能完全排除感染，需要經(jīng)驗性使用抗生素，行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)及藥敏指導(dǎo)用藥。
1.使用PD1/PDL1治療時應(yīng)緊密觀察患者整體情況
免疫相關(guān)性肺炎的臨床癥狀主要包括呼吸困難（53%）、咳嗽（35%）、發(fā)熱（12%）或胸痛（7%），偶爾會發(fā)生缺氧且會快速惡化以致呼吸衰竭，但是約 1/3 患者無任何癥狀，僅有影像學(xué)異常（磨玻璃結(jié)節(jié)影或斑片結(jié)節(jié)浸潤影）。出現(xiàn)以上情況患者應(yīng)注意。一般上免疫性肺炎發(fā)生時間為PD1/PDL1治療后15—31周之間。
2.處理方法
免疫相關(guān)性肺炎按照癥狀嚴(yán)重程度及影像學(xué)檢查，可以分為1-4級。1級肺炎應(yīng)暫停免疫治療，緊密觀察。2級除了暫停免疫治療外，還應(yīng)加用潑尼松龍（1-2mg/kg/天）治療。3-4級患者應(yīng)永久停用免疫治療，在使用潑尼松龍2mg/kg/天治療同時，還應(yīng)進(jìn)行其他對癥處理（肺通氣等），若未緩解，可用英夫利昔單抗（TNF-α抑制劑）或嗎替麥考酚（免疫抑制劑）治療，或靜脈注射免疫球蛋白。對于1-2級患者，在肺炎控制穩(wěn)定后，可考慮重新啟動免疫治療，3-4級則建議永久停藥。
3.免疫性肺炎高發(fā)人群
①接受 EGFR-TKI 聯(lián)合 ICIs 治療的驅(qū)動基因敏感突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者；
②先前存在慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纖維化等，或目前存在肺部活動性感染的患者；
③有自身免疫性疾病的患者。
以上患者宜慎用免疫治療，使用時應(yīng)密切觀察。
4.PDL1單抗比PD1單抗出現(xiàn)免疫性肺炎的發(fā)橫率更低
同是免疫治療，PD1與PDL1單抗的作用機(jī)制卻略有不同。PDL1單抗只定向阻斷PDL1-PD1結(jié)合，保留巨噬細(xì)胞PD-L2的正常功能，避免ILD等副作用的發(fā)生。這項理論在臨床試驗中也得到了證實。因此，對于具有免疫不良反應(yīng)相關(guān)危險因素的患者，使用PDL1單抗可能更安全一些。
一項META分析中，5千多例使用PD1/PDL1的非小細(xì)胞肺癌患者中，PD1單抗有更高發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的趨勢，16% VS 11%，P=0.07），間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率，使用PD1單抗的患者要高于PDL1單抗治療，分別為4%vs2%（P=0.01）。
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