Loxo Oncology公司今日宣布其研發(fā)的高選擇性的RET抑制劑LOXO-292，被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶RET基因突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。具體來(lái)說(shuō)就是LOXO-292用于治療轉(zhuǎn)移性RET融合陽(yáng)性NSCLC患者，這些患者接受全身治療，并且在鉑類化療和抗PD-1或抗PD-L1治療后有進(jìn)展; 用于治療RET突變的MTC患者，這些患者接受全身治療后進(jìn)展，并且沒(méi)有其他替代治療選擇，該批準(zhǔn)是基于I期LIBRETTO-001研究結(jié)果。今天小編就匯總下針對(duì)RET靶點(diǎn)的已上市的靶向藥，凡德他尼，卡博替尼，樂(lè)伐替尼以及未上市的3種在研的高選擇的RET抑制劑BLU-667,loxo-292以及RXDX-105。
RET基因介紹
在非小細(xì)胞肺癌中，RET歸類于可擴(kuò)展驅(qū)動(dòng)突變列表，約1%~2%的NSCLC患者發(fā)生RET基因融合，其中在EGFR、KRAS及ALK均為野生型的NSCLC患者中發(fā)生比率為16%，在非吸煙者和腺癌患者中更常見(jiàn)。
RET基因的突變形式有2種，RET融合以及RET的點(diǎn)突變。
RET融合常見(jiàn)于NSCLC患者（2%）以及乳頭狀甲狀腺癌（10-20%）。在NSCLC中RET常見(jiàn)的融合形式為KIF5B-RET融合，而在MTC患者中RET常見(jiàn)的融合形式為CCDC6-RET或者NCOA4-RET。
RET突變則存在于約60%的甲狀腺髓樣癌中，常見(jiàn)的點(diǎn)突變形式為RET M918T。其中66%的患者接受過(guò)多靶點(diǎn)激酶抑制劑，易發(fā)生耐藥突變位點(diǎn)V804M。
LIBRETTO-001研究設(shè)計(jì)
該研究納入82例患者，其中RET融合陽(yáng)性患者49例，包括38例NSCLC患者，9例甲狀腺乳頭狀癌，2例胰腺癌。RET突變患者29例，僅包括甲狀腺髓樣癌患者。其余4例是其他類型的患者。所有患者接受了8組LOXO-292治療，劑量劑量爬坡遵循經(jīng)典3+3模型設(shè)計(jì)，范圍從每天20mg到240mg，每天兩次（20 mg QD→240 mg BID)。主要研究終點(diǎn)選取MTD（最大耐受劑量），次要終點(diǎn)包括安全性和ORR。
試驗(yàn)結(jié)果：
49例RET基因融合的患者中，39例患者可行有效率評(píng)估，整體RET融合的患者ORR是77%，其中RET融合的NSCLC患者ORR為77%，RET融合的其他癌種的ORR為78%；在29例RET基因突變的MTC患者中，22例患者可行有效率評(píng)估，ORR為45%。首名參與此研究的非小細(xì)胞肺癌患者，持續(xù)緩解時(shí)間已經(jīng)超過(guò)了10個(gè)月。
如下圖所示，LOXO-292治療36例RET融合的腫瘤患者，包括27位非小細(xì)胞肺癌（藍(lán)色）、7位甲狀腺癌（紅色）和2位胰腺癌（黃色），每個(gè)柱子代表一位患者，；柱子向下代表腫瘤縮小，可以看到除了第一根柱子，其余35根都是朝下的，代表著幾乎所有的腫瘤都在縮小。
其中對(duì)于NSCLC患者，無(wú)論RET基因融合的形式，都可以明顯獲益。RET-KIF5B基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者反應(yīng)率達(dá)81%，而非KIF5B基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者反應(yīng)率達(dá)82%。
如下圖所示，LOXO-292治療20例RET突變的MTC患者，每個(gè)柱子代表一位患者，；柱子向下代表腫瘤縮小。藍(lán)色的表示之前接受過(guò)其他靶點(diǎn)抑制劑治療，黃色表示之前未接受過(guò)RET靶點(diǎn)抑制劑治療。
下面是82位患者的副作用統(tǒng)計(jì)結(jié)果：幾乎所有的副作用都是1-2級(jí)，基本不太需要藥物處理，常見(jiàn)的AE包括乏力（16%），腹瀉（16%）以及呼吸困難癥（12%），唯一的三級(jí)副作用是呼吸困難，發(fā)生的比例只有1%，非常的安全。
LOXO-292治療案例分享
LOXO-292是一種高選擇的RET抑制劑，且對(duì)腦轉(zhuǎn)移也有不錯(cuò)的療效。
案例一：52歲的肺癌患者，化療耐藥之后進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)具有KIF5B-RET基因融合，使用LOXO292 4周之后腫瘤明顯縮小，看紅色箭頭標(biāo)注的位置。
案例二：61歲男性轉(zhuǎn)移性低分化甲狀腺癌;NCOA4-RET融合陽(yáng)性，在lenvatinib后出現(xiàn)進(jìn)展，并有呼吸急促，胸痛的癥狀，LOXO-292治療八周后評(píng)估，最大腫瘤減少-72％，并且患者的癥狀全部消失，已經(jīng)重回工作崗位。
案例三：患者57歲，患有遺傳性MEN2A突變的晚期MTC，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)RET V804M突變，患者之前接受過(guò)卡博替尼，凡德他尼和樂(lè)伐替尼治療進(jìn)展，剛開(kāi)始LOXO-292的使用劑量為80mg BID，后來(lái)增加為120mg和160mg BID, LOXO-292治療6個(gè)月呈現(xiàn)完全緩解CR，而且腫瘤標(biāo)志物CEA以及calcitonin降到正常范圍之內(nèi)。
綜上所述，LOXO292堪稱今年腫瘤治療最大的黑馬，上市指日可待。其實(shí)針對(duì)RET陽(yáng)性患者既往采用的藥物是卡博替尼或凡德他尼或樂(lè)伐替尼，但這三種藥物作為多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)于RET的選擇性并不強(qiáng)。下面我們介紹這三種已上市的靶向藥物以及其他2款未上市的在研的高選擇的RET抑制劑BLU-667以及RXDX-105。
1、凡德他尼
凡德他尼（vandetanib），靶點(diǎn)是VEGFR 2-3, EGFR 和RET，IC50是100nM。
在日本進(jìn)行的一項(xiàng)多中心的2期臨床試驗(yàn)（LURET），共納入19例經(jīng)過(guò)既往治療的RET陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者，其中17例可評(píng)估?？陀^緩解率ORR為53%（9例患者獲得部分及以上緩解），中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.7個(gè)月， OS是11.1個(gè)月。最常見(jiàn)的3或4級(jí)不良事件（AEs）包括高血壓，皮疹，腹瀉和QT延長(zhǎng)。
2、卡博替尼
江湖俗稱“XL-184”, 卡博替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，抑制RET，MET，VEGFR-1/2/3，KIT，TRKB，F(xiàn)LT-3，AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性。
2015年ASCO報(bào)道了開(kāi)放標(biāo)簽的2期臨床試驗(yàn)，納入了26名RET重排的患者，其中18例患者可評(píng)估;每天口服施用60mg卡博替尼，直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。
在18例可評(píng)價(jià)的患者中的7例中觀察到確認(rèn)的部分緩解，ORR為38%。中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為9.9個(gè)月。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的增加天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加，甲狀腺功能減退癥，腹瀉等。治療中有19例患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而調(diào)整了劑量，毒性反應(yīng)非常明顯。
3、樂(lè)伐替尼
樂(lè)伐替尼是日本衛(wèi)材研發(fā)的一款多靶點(diǎn)的靶向藥，其靶點(diǎn)是VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3（FLT4）、其他RTKs（FGR1-4、PDGFRα、KIT、及RET）。
2016年ESMO年會(huì)公布了樂(lè)伐替尼對(duì)RET融合的非小肺癌的II期臨床數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)招募25例RET融合的NSCLC患者，患者每天接受24mg樂(lè)伐替尼，其中 28％的患者既往接受過(guò)抗RET治療。基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者中52％是KIF5B-RET融合，48％是其他已知RET融合基因。
結(jié)果顯示，ORR 16%，DCR 76％和中位PFS是 7.3個(gè)月。接受過(guò)RET治療的7名患者，使用Lenvatinib的ORR與未經(jīng)RET-TKI治療的使用Lenvatinib患者的ORR一樣都是14％。樂(lè)伐替尼相關(guān)3~4級(jí)AEs為高血壓，蛋白尿，減量和治療中斷發(fā)生率分別為64%和76%。
4、BLU-667
已上市的RET靶點(diǎn)抑制劑的靶向性不是很強(qiáng)，今年AACR大會(huì)上報(bào)道了高選擇的小分子RET抑制劑BLU-667治療RET融合的NSCLC患者的I期ARROW臨床研究。
該研究共招募40例RET基因融合或者突變的患者，包括非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌和乳頭狀甲狀腺癌患者。經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)，確定有RET基因融合或者RET基因突變。
結(jié)果顯示，這40位患者經(jīng)過(guò)評(píng)估， 18位患者腫瘤明顯縮小，有效率45%，包括一位患者腫瘤完全消失；同時(shí)，20位患者腫瘤穩(wěn)定不長(zhǎng)大，腫瘤控制率高達(dá)90%。BLU-667對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶有效?；颊吣褪苄粤己?，且對(duì)既往失敗的肺癌患者同樣有效。
相對(duì)于LOXO-292,療效方面，在RET基因突變患者中，LOXO-292和BLU-667的應(yīng)答率接近，ORR分別為45%和40%；但是在RET基因融合腫瘤患者中，LOXO-292的表現(xiàn)要好于BLU-667，ORR分別為77%和50%。
5、RXDX-105
RXDX-105，也是一種RET強(qiáng)力抑制劑，2017年ESMO年會(huì)上公布了Ib期LBA19臨床研究，在總共91例受試者中，21例患者為REF融合的NSCLC，其中13例為KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET，患者之前未接受過(guò)RET的其他治療。RXDX-105治療的劑量是275 mg/天。
結(jié)果顯示在8名為非KIF5B融合的其他類型的患者中，6人確認(rèn)為PR，ORR為75%； 13例KIF5B-RET融合患者中沒(méi)有腫瘤客觀緩解病例，只有3例疾病穩(wěn)定超過(guò)6個(gè)月。從安全性角度上來(lái)看，3級(jí)或以上不良反應(yīng)包括皮疹（10%）以及腹瀉（4%）。
下面分享RXDX-105治療RET融合的NSCLC患者的案例：
病情簡(jiǎn)介：
33歲，女性，無(wú)吸煙史，2016年2月，因呼吸困難，醫(yī)院檢查確診肺腺癌，并出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，以及腦轉(zhuǎn)移（3個(gè)小的無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移灶）。FISH檢測(cè)RET重排，且無(wú)其他驅(qū)動(dòng)基因突變?；颊呶唇邮苓^(guò)化療，放療以及免疫治療。
RXDX-105治療：
患者入組了RXDX-105 Ib期臨床試驗(yàn)（NCT01877811）。每日接受350mg RXDX-105治療 。治療3周后，該患者獲得了快速的部分反應(yīng)，目標(biāo)病灶縮小48％。
RXDX-105治療第8周，掃描顯示腫瘤負(fù)荷從基線降低64％，幾乎完全解決無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移情況。
參考文獻(xiàn)：
1.Drilon AE, Subbiah V, Oxnard GR, et al. A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 102).
2. Li, Gang G., et al. “Antitumor Activity of RXDX-105 in Multiple Cancer Types with RET Rearrangements or Mutations.” Clinical Cancer Research,2016
3. Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.
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