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• 美國臨床腫瘤學(xué)會 ASCO會員

• 國際肺癌研究學(xué)會 IASLC會員

• 北京腫瘤防治研究會轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)分委會 主任委員

一、了解靶向治療

靶向治療是指靶向藥物進入體內(nèi)會特異地選擇腫瘤細胞并使其死亡，而不會損傷周圍正常組織細胞，所以靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。

研究表明，各種類型的基因突變，接受相對應(yīng)的靶向治療，患者中位生存時間均有延長。

• EGFR敏感突變型肺癌：3.78年；EGFR少見突變型肺癌：2.70年

• KRAS突變型肺癌：4.85年

• 存在2個致癌驅(qū)動基因突變型肺癌：2.69年

因此，如果有驅(qū)動基因最好選擇相關(guān)驅(qū)動基因的靶向治療。

二、KRAS治療現(xiàn)狀

RAS家族基因有三種類型，分別稱為NRAS，HRAS和KRAS。盡管三種突變均可致癌，但KRAS是最常見的致癌基因（占所有RAS突變的85％），在中國肺腺癌的患者中有9.8%的患者存在KRAS突變。而KRAS又包括了多種基因位點，其中KRAS G12C是關(guān)鍵的致癌驅(qū)動因素，29.5%的KRAS突變?yōu)镚12C位點突變，以男性和吸煙患者為主。

雖然KRAS突變是肺腺癌中發(fā)生率很高的一種突變類型，但長久以來其突變陽性患者的治療卻一直是一個難題，無論是使用EGFR-TKI還是化療，治療效果都不甚良好。直到一款全新藥物的出現(xiàn)，讓這種治療狀況有所改觀。

索托拉西布（Sotorasib, AMG510）是一款可用于KRAS G12C突變的靶向治療藥物，研究顯示其有效率（ORR）可達到37.1%, 中位PFS為 6.8個月，中位OS為 12.5個月。

并且，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)基線經(jīng)過免疫檢查點抑制劑治療非含鉑化療的患者使用索托拉西布治療獲益更明顯。

AMG510在經(jīng)治穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者中可觀察到持續(xù)的顱內(nèi)緩解，中位PFS和OS分別為5.3和8.3個月，療效稍遜不伴腦轉(zhuǎn)組的6.7個月和13.6個月。

在安全性方面，大部分不良反應(yīng)為1-2級，僅有1例患者出現(xiàn)4級肺炎或呼吸困難。主要不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、疲勞等。

基于上述研究中的良好結(jié)果，2021年5月29日FDA批準sotorasib用于攜帶KRAS G12C突變的晚期NSCLC二線治療。而在國內(nèi)，NMPA已于2021年1月將 sotorasib授予突破性治療藥物資格。

除了AMG510外，還有另一款用于KRAS G12C的藥物也在研究中取得了一定的成效，它就是阿達格拉西布（Adagrasib, MRTX849）。在初步公布的51名KRAS G12C突變非小細胞肺癌患者中，使用阿達格拉西布治療客觀緩解率（ORR）可以達到45%，臨床獲益(DCR) 96%，可見其治療效果十分優(yōu)異，甚至是要優(yōu)于AMG510。

因此，在今年6月24日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性療法認定，用于治療先前接受過全身治療的攜帶KRAS G12C突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者。

在兩款藥物的加持下KRAS突變的靶向治療已經(jīng)朝著更好的方向進發(fā)，目前研究人員又在向著AMG510耐藥后的治療進發(fā)了。相信KRAS突變的靶向治療未來一定是一片光明。

三、RET治療現(xiàn)狀

RET是一種影響細胞增殖和分化的酪氨酸激酶受體。在NSCLC中，RET基因與其他結(jié)構(gòu)域之間可能發(fā)生重排（融合），其中驅(qū)動蛋白家族成員5B基因（KIF5B）-RET最常見。既往研究顯示，NSCLC中RET重排的發(fā)生率約為1-2%；中國NSCLC人群RET重排的發(fā)生率約為1.4%，73.2%存在共突變：共TP53為42.5%（20/47），共EGFR突變?yōu)?4.9%（7/47）。

塞爾帕替尼(Selpercatinib, LOXO-292）是目前治療RET融合陽性NSCLC患者靶向藥物中研究比較深入的一款。其臨床試驗在16個國家和89個地區(qū)進行中，根據(jù)該研究的II期結(jié)果，LOXO-292用于治療RET融合陽性NSCLC患者ORR為64%，在初治患者中ORR達到了85%。

對于腦轉(zhuǎn)移患者，LOXO-292也同樣有效，用于伴CNS轉(zhuǎn)移的RET融合陽性NSCLC患者整體顱內(nèi)抗腫瘤活性O(shè)RR為81.8%，CNS中位DoR為9.4個月。

看完綜合性的研究數(shù)據(jù)，再看看國內(nèi)患者的情況如何。LOXO-292用于中國RET融合陽性患者整體人群ORR為66%，其中用于經(jīng)治的患者中ORR為58.3%，初治的患者中ORR為90.9%。

除了這款在研的產(chǎn)品，還有一款已經(jīng)在國內(nèi)上市的藥品——普拉替尼（Pralsetinib，BLU-667）。其上市基于ARROW研究，研究顯示普拉替尼治療初治及經(jīng)治的RET融合陽性晚期NSCLC患者ORR為65%，DoR為93%，臨床獲益率為72%。

ARROW研究療效及安全性結(jié)果

2021年的世界肺癌大會（WCLC）上公布了ARROW研究的中國亞組數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，在初治的中國RET融合陽性NSCLC患者中，普拉替尼治療的ORR 80.0%，DCR 86.7%；隨著隨訪時間延長，在經(jīng)治的中國RET融合陽性NSCLC患者中ORR上升至66.7%（2020WCLC報道56%），DCR達到93.9%。

在今年3月，普拉替尼正式獲中國國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者，成為在中國獲批的首個RET抑制劑。

四、BRAF治療現(xiàn)狀

BRAF突變在黑色素瘤中較為常見，但近年來在肺癌中越來越受到重視。BRAF V600E（谷氨酸突變?yōu)槔i氨酸）是所有腫瘤中最常見的BRAF點突變，發(fā)生率約為50% 。BRAF V600E在肺腺癌中的發(fā)生率為1-2%，雖然發(fā)生率不是很高，但考慮到肺癌患者龐大的數(shù)目，其患者數(shù)量也是不容小覷的。

在黑色素瘤治療中，“D+T”（達拉非尼聯(lián)合曲美替尼）的雙靶療法用于BRAF V600E突變患者是指南推薦的療法，而在肺癌中該療法也同樣適用。

研究顯示，達拉非尼+曲美替尼治療?BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC具有持久的療效，且不用考慮是否接受過治療。經(jīng)治患者ORR為68.4，DCR為80.7，中位PFS 10.2個月，中位OS 18.2個月；在初治患者中，療效近似，ORR為63.9%，中位PSF和OS分別為10.8個月和17.3個月。

2017年6月22日FDA批準達拉非尼+曲美替尼用于治療?BRAF V600E突變晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，目前國內(nèi)在審還未獲批。

接著是一款治療?BRAF V600E突變的單藥維莫非尼 (Vemurafenib， PLX4032），它用于治療BRAF V600E突變NSCLC患者總的ORR為37.1，中位OS和PFS分別為15.4個月和6.5個月?？梢娖浏熜н€是略遜于D+T的聯(lián)合治療。

五、總結(jié)

總的來說，肺癌患者在治療前最好能都進行驅(qū)動基因的檢測，如檢測出驅(qū)動基因就可以接受相應(yīng)的靶向治療，其效果要比不接受靶向治療更優(yōu)。

對于存在KRAS、RET、BRAF突變患者，目前都有至少兩款或在研或已上市的靶向治療藥物來填補曾經(jīng)無藥可用的空白。并且隨著新藥的研發(fā)，將來會有更多新藥讓少見突變患者有更多治療的選擇。