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事件調(diào)查（event investigation, EI）目前沒有正式具體的流程，負(fù)責(zé)調(diào)查的研究人員沒有可以參考的指導(dǎo)步驟。因此，確定調(diào)查的方法非常具有挑戰(zhàn)性。此外，確定調(diào)查大致方向后產(chǎn)生的對調(diào)查細(xì)節(jié)的不同的意見和想法可能導(dǎo)致EI陷入僵局。

通過收集數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)，除沒有EI標(biāo)準(zhǔn)操作流程外，還出現(xiàn)了很多EI過程與CAPA或其他的復(fù)雜過程結(jié)合到一起的情況，從中無法看出EI的具體操作步驟。制定SOP通常能夠?yàn)榻酉聛淼恼{(diào)查工作節(jié)省更多的時(shí)間和成本。此外，在適當(dāng)?shù)暮弦?guī)體系下，對員工進(jìn)行EI相關(guān)培訓(xùn)也是同等重要的。適當(dāng)?shù)暮弦?guī)體系由事件調(diào)查、CAPA、計(jì)劃外偏差、計(jì)劃內(nèi)偏差、投訴和風(fēng)險(xiǎn)評估程序構(gòu)成。

EI是在安全環(huán)境中根據(jù)特定的步驟和程序進(jìn)行的，無需考慮任何其他因素。EI的重點(diǎn)是要找出問題的根本原因，而不是簡單地等待問題出現(xiàn)。強(qiáng)烈推薦使用單獨(dú)EI程序構(gòu)建您的合規(guī)系統(tǒng)，原因有三：

1、能夠標(biāo)準(zhǔn)化EI的執(zhí)行過程，防止具體執(zhí)行過程與文件要求不一致。

2、在一個(gè)程序中進(jìn)行EI能夠使過程變更管理和改進(jìn)更加簡單——每次只需要更改一個(gè)文檔，而不是幾個(gè)文檔。

3、單獨(dú)的EI程序可以被更多員工理解，從而減輕培訓(xùn)負(fù)擔(dān)、更好地達(dá)到合規(guī)要求。

發(fā)生異常情況時(shí)，員工首先應(yīng)執(zhí)行EI程序，并以其為中心執(zhí)行其他程序（CAPA、風(fēng)險(xiǎn)評估等），捕獲其他調(diào)查要素。EI程序調(diào)查的事件包括但不限于投訴、計(jì)劃外偏差、意外事件和OOS結(jié)果。

事件描述包括事件細(xì)節(jié)——時(shí)間、地點(diǎn)、事件情況。通常應(yīng)用兩句到三句話概況事件主要情況，比如：2017年6月21日，在生產(chǎn)車間401觀測到批次為XYZ123的Vanilla API生產(chǎn)期間，原材料聚集，無法通過編號為#ABC1234的振動機(jī)。

數(shù)據(jù)收集對于確定事件根本原因至關(guān)重要，必須收集到所有的可能數(shù)據(jù)，不能遺漏。應(yīng)根據(jù)事件類型客觀地收集數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)通常包括：與事件有關(guān)的部件編號、批號、環(huán)境條件、涉及人員的姓名、培訓(xùn)記錄、批記錄、筆記或任何其他有標(biāo)簽或可測量的材料。

執(zhí)行根本原因分析（foot cause analysis, RCA）有多種方法，其中最有效且最簡單的為“5個(gè)為什么”法。這種方法不僅可以清晰地表明實(shí)施過程，還將明確實(shí)施收益。如果沒有成功分析出根本原因，應(yīng)記錄任何可能的原因，以及為什么沒有確定根本原因。這些信息有助于對根本原因的進(jìn)一步分析。

1、影響評估

影響評估考慮產(chǎn)品以及質(zhì)量體系的影響，并分析它們與其他產(chǎn)品或質(zhì)量體系的關(guān)聯(lián)性。為了正確地完成影響評估，應(yīng)首先確定根本原因，或者至少對根本原因有充分的想法。為評估影響范圍，也可能需要收集額外的數(shù)據(jù)。

2、風(fēng)險(xiǎn)評估

風(fēng)險(xiǎn)評估以根本原因（或可能的根本原因）為基礎(chǔ)。評估和管理風(fēng)險(xiǎn)可以使用很多種方法和工具，比如：

 失效模型和效果分析（FMEA）

 決策樹分析（FTA）

危險(xiǎn)分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）

危險(xiǎn)可操作性分析（HAZOP）

預(yù)先危險(xiǎn)分析（PHA）

建議采用FMEA方法，因?yàn)檫@種方法更簡單和直觀。風(fēng)險(xiǎn)評估通常是根據(jù)獨(dú)立程序和管理EI的附加文件進(jìn)行的。進(jìn)行FMEA時(shí)，首先應(yīng)確定風(fēng)險(xiǎn)，包括確定危害、分析和評估接觸這些危害因素的風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)評估能夠解決以下問題：

哪里會出錯？

出錯的可能性

出錯的結(jié)果（嚴(yán)重性）

按照嚴(yán)重程度、可能性和檢測能力將風(fēng)險(xiǎn)分級。具體做法為：將風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重程度劃分為高、中、低三個(gè)等級；發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性分為非?？赡?、可能或不可能三個(gè)等級；檢測能力分為容易檢測、不容易檢測、很難檢測三個(gè)等級。給出嚴(yán)重程度、發(fā)生概率和檢測可能性后，便可確定總風(fēng)險(xiǎn)水平。評估小組根據(jù)總風(fēng)險(xiǎn)水平后確定最有效的補(bǔ)救策略并設(shè)計(jì)具體行動（如CAPA），最終實(shí)施互相認(rèn)可的策略。這里要注意確保風(fēng)險(xiǎn)評估根據(jù)CGMP指南進(jìn)行。

整改措施（corrective action, CA）是根據(jù)事件調(diào)查結(jié)果，為消除造成事件的原因而采取的后續(xù)行動。預(yù)防措施（preventative action, PA）是獨(dú)立的活動，不一定與發(fā)生的事件有關(guān)。PA的目的是防止意外發(fā)生，消除潛在的不合格或其他不良情況。在調(diào)查期間確定的CAPA應(yīng)根據(jù)單獨(dú)程序執(zhí)行、記錄并管理，以便在后續(xù)行動中可隨時(shí)停止調(diào)查。作為事件調(diào)查的附加文件，CAPA包括目標(biāo)事件的描述、采取的行動以及完成整改的證據(jù)和文件。

結(jié)論應(yīng)參考CAPA，概括事件的情況、根本原因（或推測的根本原因）、影響以及風(fēng)險(xiǎn)評估。

在完成CAPA的情況下需要進(jìn)行有效性檢驗(yàn)。有效性檢驗(yàn)（effectiveniess check, EC）的目的是進(jìn)行內(nèi)部監(jiān)測，如果CAPA充分解決了造成該事件的根本原因，EC可以據(jù)此評估事件調(diào)查管理的成功性，具體包括：（1）評估在一段時(shí)間內(nèi)是否發(fā)生類似事件；（2）存在哪些EI，為防止EI采取了哪些措施；（3）有多少事件是因缺少培訓(xùn)或培訓(xùn)不正確造成的。

我們以最近一家企業(yè)生產(chǎn)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥品的為例，解釋上述方法在實(shí)際中的應(yīng)用。

這家企業(yè)在生產(chǎn)的無菌試劑中發(fā)現(xiàn)了未知物質(zhì)，為調(diào)查該事件，企業(yè)首先收集數(shù)據(jù)，并進(jìn)行審查。根據(jù)數(shù)據(jù)審查結(jié)果，企業(yè)假定試劑中的未知物質(zhì)是一種微生物。經(jīng)檢測樣本驗(yàn)證，證明該假設(shè)成立，即生產(chǎn)的某些過程受到了污染。其次，采用“5個(gè)為什么”法確定污染的可能來源，包括生產(chǎn)和加工步驟。接下來的影響評估結(jié)果表明，有兩種試劑批次受到影響。隨后對使用的耗材和工藝步驟進(jìn)行完整，確定整改措施。最后進(jìn)行有效性檢驗(yàn)，驗(yàn)證工藝步驟和變更的耗材確實(shí)已經(jīng)消除污染。

藥品研發(fā)不可避免會發(fā)生意外事件。但如果企業(yè)能夠?qū)κ录{(diào)查記錄詳盡，意味著其對研發(fā)、處方制定、工藝變更、內(nèi)部文件修訂、包裝配置變更等其他過程進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)查，并保存有調(diào)查記錄。這一過程能夠?yàn)槠髽I(yè)決策提供理論依據(jù)，因而成為企業(yè)生產(chǎn)的最重要的文件之一。

事件調(diào)查每個(gè)步驟的工作都很有意義，有助于讓審查人員看到企業(yè)為解決問題事件付出的努力。更重要的是，這種方法具有良好的科學(xué)性和合規(guī)性。

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