2021年7月23-24日，第十一屆東方痛風(fēng)論壇暨第四屆亞太痛風(fēng)聯(lián)盟年會在中國上海順利舉辦。來自中國科學(xué)院上海巴斯德研究所的肖暉教授帶來講題“營養(yǎng)感應(yīng)與細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)炎癥性細(xì)胞死亡”，從mTOR分子出發(fā)，另辟蹊徑看痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。

圖1：肖暉教授的講題伊始

01 “普通”的mTOR

肖暉教授首先系統(tǒng)的介紹了哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）蛋白，從mTOR被大家熟悉的方面開始，認(rèn)識mTOR“普通“的一面。

mTOR是氨基酸代謝調(diào)節(jié)中的重要分子。氨基酸過量或不足均會引起細(xì)胞中mTOR對代謝的反應(yīng)，其中V（D）J基因重排激活蛋白（Rag）與mTOR的關(guān)系已經(jīng)逐漸明晰。但是，肖暉教授強(qiáng)調(diào)，目前mTOR相關(guān)的眾多調(diào)節(jié)機(jī)制仍是未知數(shù)，需要我們繼續(xù)深入研究。

圖2：mTOR調(diào)節(jié)氨基酸代謝的部分通路

而越來越多的研究表明，mTOR分子在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝外，也參與炎癥引起的細(xì)胞死亡的調(diào)控。

最近發(fā)表在Cell上的一篇研究顯示^[1]，尿酸可引起含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase1）和mTOR激發(fā)的細(xì)胞焦亡。（細(xì)胞焦亡是由gasdermin介導(dǎo)的程序性細(xì)胞炎性壞死，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)）

圖3：mTOR參與尿酸導(dǎo)致的細(xì)胞焦亡

由此可見，細(xì)胞因子和氨基酸、葡萄糖等代謝產(chǎn)物均可影響mTOR的活性，從而通過調(diào)控細(xì)胞的蛋白翻譯和細(xì)胞自噬等行為，影響細(xì)胞死亡和炎癥程度。

圖4：細(xì)胞因子、氨基酸共同調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)

02 肖暉教授手中的mTOR

基于對mTOR長期的學(xué)習(xí)和研究，肖暉教授團(tuán)隊(duì)開始思考炎癥性腸?。↖BD）中mTOR分子的角色表現(xiàn)。

首先，肖暉教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，IBD患者的腸道上皮細(xì)胞死亡很多，鏡下觀察到細(xì)胞包膜破裂。進(jìn)一步免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，IBD患者腸道上皮細(xì)胞中mTOR活性是異常增高的，且與細(xì)胞壞死程度正相關(guān)。

圖5：IBD患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的mTOR活性相關(guān)的上皮細(xì)胞死亡

隨后在小鼠模型中，在高蛋白飲食下，小鼠腸上皮細(xì)胞的死亡增加。但是細(xì)胞中Caspase-3和Caspase-1均為表現(xiàn)出異常增高；相反，mTOR異?；钴S，且絲氨酸/蘇氨酸激酶RIPK3和混合譜系激酶樣蛋白（MLKL）磷酸化水平也異常增高，二者與mTOR活性增高有顯著相關(guān)。

此外，在基因敲除MLKL后，高蛋白飲食無法引起炎癥反應(yīng)。由此可見，高蛋白飲食引起的上皮細(xì)胞壞死是RIPK3-MLKL依賴性的。

圖6：高蛋白飲食可以引起RIPK3-MLKL依賴性小腸上皮細(xì)胞壞死

為建立與人體IBD更吻合的小鼠模型，肖暉教授團(tuán)隊(duì)使用低濃度葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS）誘導(dǎo)出重度腸炎。該模型中mTOR表達(dá)更加活躍，且對高蛋白飲食反應(yīng)更加敏感。

肖暉教授團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，一旦細(xì)胞信號通路被激活，即使沒有環(huán)境因素的刺激（如高蛋白飲食），細(xì)胞死亡仍會增加。

另一方面，腸道菌群在局部炎癥反應(yīng)中也有重要作用。用聯(lián)合抗生素去除腸道菌群后，小腸上皮細(xì)胞的死亡率明顯下降，這說明腸道菌群攜帶的病原相關(guān)分子模式（PAMPs）也在mTOR調(diào)控的細(xì)胞死亡中發(fā)揮了重要作用。

圖7：mTOR調(diào)控IBD中小腸上皮細(xì)胞死亡的機(jī)制

肖暉教授團(tuán)隊(duì)的這一發(fā)現(xiàn)也發(fā)表在《臨床研究雜志》（The Journal of Clinical Investigation）中^[2]。

圖8：肖暉教授團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果發(fā)表情況

03 “不一般“的mTOR

講題最后，肖暉教授再次擴(kuò)散思維，將mTOR分子帶入鐵死亡話題中。

鐵死亡是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬的新型的細(xì)胞程序性死亡方式。鐵死亡的主要機(jī)制是，在二價鐵或酯氧合酶的作用下，催化細(xì)胞膜上高表達(dá)的不飽和脂肪酸，發(fā)生脂質(zhì)過氧化，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；此外，還表現(xiàn)為抗氧化體系（谷胱甘肽系統(tǒng)）的調(diào)控核心酶——抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4）的降低。

尿酸在體內(nèi)也會誘發(fā)炎癥反應(yīng)，而其中mTOR又發(fā)揮著怎樣的作用，是如何發(fā)揮這些作用的。小編認(rèn)為，肖暉教授通過對其團(tuán)隊(duì)研究成果的分享給了我們一些靈感。