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作者：林紹堅、子非魚

轉載請注明：解螺旋·臨床醫(yī)生科研成長平臺

自噬簡單來說就是細胞自己吃自己、廢物再利用，而細胞的生老病死與其不無相關。饑餓難耐時，自噬提高細胞的應激耐受力，以便死中求生；傷重難返時，自噬顧全大局，啟動凋亡程序，讓細胞一命歸西。就細胞而言，自噬的“亦正亦邪”就是一把雙刃劍，調控平衡最關鍵。

基于此，手握劍柄的科研者也練就了應對腫瘤細胞的兩套劍法：抑制自噬——提高抗癌治療效果，或激活自噬——誘導腫瘤細胞發(fā)生自噬性死亡。而至于后者，上海交大的吳哲褒教授可謂是練得爐火純青，以點入面，以多巴胺受體激動劑（卡麥角林CAB、溴隱亭）為先鋒，先是吊打垂體泌乳素腺瘤；然后全面攻城略地，讓多數(shù)腫瘤丟盔棄甲，潰敗而逃。

那么吳教授的這套劍法究竟是如何練成的呢？各位看官不要著急，且聽小編娓娓道來。

原以為CAB之所以能讓垂體瘤細胞株CH3、MMQ聞風喪膽，是因為它能激活多巴胺2型受體（DRD2），誘導細胞發(fā)生凋亡所致。可誰料CAB的外掛竟然不只一個，許多細胞呈現(xiàn)另類死亡的方式，不僅沒有出現(xiàn)染色質固縮，反而出現(xiàn)大量的自噬空泡。

而這種自噬細胞凋亡（ACD）現(xiàn)象，則成功地引起了吳教授研究團隊的注意。繼續(xù)抽絲剝繭后發(fā)現(xiàn)，CAB先是給AKT/mTOR通路施加壓力，硬生生阻斷其核心分子（AKT、mTOR）以及下游關鍵因子（p70S6K、4EBP1）的磷酸化，迫使細胞啟動自噬過程；

隨后CAB乘勝追擊，在自噬溶酶體形成后，酸化溶酶體PH值，阻滯了自噬潮（p62蛋白降解受阻），聚集了大量的細胞無法消化的自噬泡，最終導致腫瘤細胞自噬依賴性的細胞死亡。

而這一點，MMQ的小鼠異種移植模型更是提供了一份有力的佐證。顯然，CAB與自噬凋亡間千絲萬縷的關系，在一定程度上確實能拔掉腫瘤的爪牙。

事已至此，吳教授深知除了DRD2外，CAB吊打垂體瘤的背后，還有另外一位高人指點。至于這位神龍見首不見尾的高人究竟是誰，該研究團隊也是頗費了一番功夫才揭露出了其廬山真面目。

他們先聚焦于DRD2的“同胞兄弟”DRD5，因為活躍于多種生理病理過程的它卻在腫瘤領域不顯山不露水，而這總歸是有些奇怪的。果不其然，實驗證明DRD5的激動劑SKF83959對MMQ和GH3腫瘤細胞的抑制作用與CAB是相似的；尤其是GH3，因其高表達DRD5受體，其抑制效果更加明顯。

（只截取了部分結果）

而隨后體外（in vitro）和體內（in vivo）實驗并駕齊驅，流式凋亡檢測、克隆增殖實驗、裸鼠動物模型齊齊上陣，共同證明了DRD5激動劑SKF83959對垂體瘤細胞GH3具有抑制作用。

（只截取了部分結果）

同樣，DRD5激動劑SKF83959和CAB也會給mTOR信號通路中mTOR、AKT和EIF4EBP1分子的磷酸化加上一把鎖，進而啟動自噬過程。而究根結底，這是因為DRD5被激活后，可抑制超氧化物歧化酶SOD1，誘導反應活性氧ROS產生。

（只截取了部分結果）

接著自噬溶酶體會因為Ph值更酸而無法正常工作，進而阻滯了自噬潮（autophagic flux），最終導致自噬性依賴的細胞死亡。

而最令人驚喜的是，除了多種類型的垂體瘤，其他腫瘤細胞，如腦膠質瘤（U87、U251、SHG66）、肝癌、胃癌（SCG7901）、結腸癌（SW480）等，亦存在DRD5表達，且其激動劑同樣可誘導自噬細胞凋亡作用。因而，拓寬DRD5激動劑的應用范圍，而DRD5也有望成為新的腫瘤治療靶點。

（只截取了部分結果）

可即便如此，CAB在驅逐腫瘤一事上也不是無往而不利，臨床上總有些患者會出現(xiàn)CAB耐藥性，給了腫瘤細胞死灰復燃之機，讓科研者們頭疼不已。

由于已有研究證明抗瘧劑藥物氯喹（CQ）可作為自噬溶酶體降解抑制劑，被廣泛應用于眾多化療藥物的臨床試驗，增強腫瘤化療敏感性。因而，吳教授的研究團隊則認為CQ與CAB必然能碰撞出不同火花。

而研究發(fā)現(xiàn)，無論在體外實驗還是在體內實驗，CAB與CQ強強聯(lián)手后，可在激活p62/caspase8/LC3-II復合體后，阻滯自噬潮，誘導細胞凋亡；確實可以全力打壓多種類型垂體瘤細胞（無功能，ACTH和GH腺瘤），且對惡性腫瘤如胃癌、肝癌、直腸癌等，也有普遍的抑制作用。

另外，CAB與CQ的聯(lián)合使用不僅能降低CAB的有效治療劑量，且能逆轉耐藥,解決困惑已久的臨床難題，但需要進一步的臨床試驗來證實。兩者合用該研究拓寬了卡麥交林藥物作用機制的認識。 

參考文獻：

1. Lin SJ, Leng ZG, Guo YH, Cai L, Cai Y, Li N, Shang HB, Le WD, Zhao WG, Wu ZB. Suppression of mTOR pathway and induction of autophagy-dependent cell death by cabergoline. Oncotarget. 2015, 6(36):39329-39341. 

2. Leng ZG, Lin SJ, Wu ZR, Guo YH, Cai L, Shang HB, Tang H, Xue YJ, Lou MQ, Zhao W, Le WD, Zhao WG, Zhang X, Wu ZB. Activation of DRD5 (dopamine receptor D5) inhibits tumor growth by autophagic cell death. Autophagy, 2017, 13(8):1262-1277.

3. Lin SJ, Wu ZR, Cao L, Zhang Y, Leng ZG, Guo YH, Shang HB, Zhao WG, Zhang X, Wu ZB. Pituitary tumor suppression by combination of cabergoline and chloroquine. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2017,102(10):2692-2703.