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Nature：科學家為PD-1抗體找到了新搭檔，聯合治療使37.5%的小鼠腫瘤完全消退

2021.02.22

T細胞有兩種重要的類型，一種是殺傷性T細胞，可以發(fā)現并破壞病毒、細菌和癌細胞，也可以促使其它免疫細胞產生免疫應答；另一種是調節(jié)性T細胞，即Treg細胞，功能與殺傷性T細胞相反，可以調節(jié)或抑制機體過度的免疫應答。

雖然調節(jié)性T細胞對于維持免疫平衡十分重要，但其對效應T細胞的強力抑制作用也阻礙著抗腫瘤免疫，而且代謝失調的腫瘤會過度消耗腫瘤微環(huán)境（TME）中的代謝物，使TME表現出缺氧和酸性，加之腫瘤細胞還與TME中浸潤的效應T細胞爭奪代謝物，損害著效應T細胞的功能。

如何將效應T細胞的功能從TME中釋放出來，增強腫瘤的免疫應答，最重要的是要了解腫瘤微環(huán)境中癌細胞與免疫細胞之間的調節(jié)機制。

在2月15日發(fā)表于Nature的一篇論文中，來自UPMC Hillman癌癥中心和匹茲堡大學醫(yī)學院的科學家們發(fā)現，腫瘤會利用腫瘤微環(huán)境中的營養(yǎng)物質使調節(jié)性T細胞為自己服務，并且他們發(fā)現了改變這一關系的重要靶點。抑制這一靶點，能破壞腫瘤微環(huán)境對免疫細胞的影響，縮小小鼠腫瘤，延長生存期，并提高了腫瘤對免疫療法的敏感性。

來源：Nature

調節(jié)性T細胞與效應T細胞具有不同的代謝譜，研究團隊首先對這些不同類型的T細胞和腫瘤進行了研究，分析了它們對能量的不同需求，以及腫瘤如何與浸潤的免疫細胞爭奪營養(yǎng)物質。

結果發(fā)現，癌細胞巧妙地利用了殺傷性T細胞和調節(jié)性T細胞“胃口”不同的特點。"癌細胞不僅會餓死會殺死它們的T細胞，還會為保護它們的調節(jié)性T細胞提供營養(yǎng)?！罢撐耐ㄓ嵶髡逩reg Delgoffe教授解釋道。

具體來說，腫瘤吞噬了自身附近所有殺傷性T細胞發(fā)動攻擊所必需的營養(yǎng)物質，同時排出乳酸，為調節(jié)性T細胞提供營養(yǎng)，調節(jié)性T細胞再利用乳酸轉運蛋白MCT1將乳酸轉化為能量。因此，調節(jié)性T細胞與腫瘤達成了一種“互惠互利“的關系。

在將調節(jié)性T細胞中編碼MCT1蛋白的基因特異性沉默后，研究人員發(fā)現接種黑色素瘤的小鼠腫瘤生長發(fā)生減緩，小鼠的壽命也更長（下圖）。

來源：Nature

缺乏MCT1的調節(jié)性T細胞通過加強攝入葡萄糖而得到補償（下圖），而且不再存在于富含乳酸的低氧腫瘤區(qū)域。

來源：Nature

"當腫瘤不再能維持調節(jié)性T細胞時，殺傷性T細胞可以進入腫瘤殺死癌細胞。"Delgoffe教授解釋說。

下一步，研究人員將MCT1抑制與免疫療法相結合，觀測到了組合療法的抗癌效果比任一種單獨的治療策略都要強（下圖），而且37.5％的小鼠腫瘤（通常對PD-1抗體治療不敏感）完全消退。

來源：Nature

總的來說，這項研究表明調節(jié)性T細胞乳酸轉運蛋白MCT1的特異性缺失不僅導致腫瘤生長的減少，而且與檢查點阻斷免疫療法也有協(xié)同作用。抑制MCT1，直接靶向乳酸代謝可打破這種腫瘤與調節(jié)性T細胞的代謝共生關系，降低調節(jié)性T細胞對癌癥免疫的屏障。

參考資料：

1# Watson, M.J., Vignali, P.D.A., Mullett, S.J. et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid. Nature (2021)

2# Cancer Tricks Immune Cells, Immunotherapy Can Take Advantage（來源：匹茲堡大學官網）

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