Nature：癌細(xì)胞竟能“策反”部分免疫細(xì)胞，產(chǎn)生乳酸喂養(yǎng)它們，讓其反過來保護癌細(xì)胞
關(guān)于免 疫系統(tǒng) 癌細(xì)胞 的關(guān)系，我們常常會聯(lián)想到貓 和老鼠 ，但所有的貓都會抓老鼠嗎？會不會有一些貓喜歡和老鼠交朋友，不惜成為“貓界恥辱”呢？答案是肯定的，至少湯姆 是這樣的貓。 那么，在人體的免疫系統(tǒng)中，是否也會存在這樣一類免疫細(xì)胞，它們抵擋不住來自癌細(xì)胞的糖衣炮彈，叛入敵營，反過來為虎作倀呢？ 2021年2月15日，美國Hillman癌癥中心和匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid 的研究論文。 這項研究表明，腫瘤微環(huán)境會“ 策反 ”一類名為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （Treg） 的免疫T細(xì)胞亞群，降低癌癥患者對免疫療法的敏感性。 腫瘤微環(huán)境會通過代謝產(chǎn)生 乳酸 并維持高乳酸環(huán)境， 來抑制攻擊癌細(xì)胞的T細(xì)胞，同時通過乳酸“ 喂養(yǎng) ” 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 （Treg） ，使其保護自己，來逃避免疫系統(tǒng)追殺 。 更重要的是，該研究還發(fā)現(xiàn)并證實， 抑制MCT1基因能夠阻止乳酸攝取，從而增強癌癥免疫治療的療效。 近些年來，免疫療法的興起開辟了癌癥治療的新時代，并為廣大癌癥患者帶來了新的希望。然而，令人遺憾的是，免疫治療并不是對每個人都有效，對于一部分癌癥患者，尤其是年輕和女性癌癥患者，免疫治療療效甚微，甚至完全不起作用。 更重要的是，雖然免疫治療存在個體差異性一直存在，但事實上導(dǎo)致這一現(xiàn)象的具體原因有很多，直到目前科學(xué)界還無法做出充足的解釋。 對此，本研究的通訊作者、匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系副教授 Greg Delgoffe 博士說道：“大多數(shù)人對免疫療法沒有反應(yīng)，原因是我們并不真正了解免疫系統(tǒng)與腫瘤微環(huán)境的相互作用 。” 在這項研究中，研究團隊基于先前的研究發(fā)現(xiàn)——Treg細(xì)胞具有與效應(yīng)T細(xì)胞不同的代謝特征 ，大膽假設(shè)腫瘤微環(huán)境 （TME） 的代謝變化與腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞抑制活性的增加有關(guān)。 Treg細(xì)胞在正常和移植腫瘤組織中具有不同于傳統(tǒng)T細(xì)胞的代謝特征 Treg細(xì)胞是一種重要的免疫T細(xì)胞，它可以抑制殺死癌細(xì)胞的效應(yīng)T細(xì)胞的激活和分裂，維持對自身抗原的耐受性，并預(yù)防自身免疫性疾病，如Ⅰ型糖尿病、克羅恩病和多發(fā)性硬化癥。 值得注意的是，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生代謝枯竭、缺氧和酸性的腫瘤微環(huán)境，可以吸引Treg細(xì)胞并促進它們的功能特殊化。因此，進入腫瘤組織的效應(yīng)T細(xì)胞將會面臨“腹背受敵 ”的境地——不僅要與腫瘤細(xì)胞競爭代謝產(chǎn)物，還要受到腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞的強烈抑制 。 在體外細(xì)胞培養(yǎng)實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Treg細(xì)胞在高糖培養(yǎng)基中采用糖酵解途徑 （糖酵解途徑不需要氧并產(chǎn)生乳酸副產(chǎn)物） 代謝葡萄糖時，Treg細(xì)胞變得不穩(wěn)定，而且對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制能力較差。 嗜糖性與Treg細(xì)胞功能降低有關(guān) 然而，與大多數(shù)其他細(xì)胞不同，Treg細(xì)胞能夠耐受高水平的乳酸 。研究團隊發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用乳酸處理時，高糖培養(yǎng)基中的Treg細(xì)胞的狀態(tài)穩(wěn)定好轉(zhuǎn)，并恢復(fù)了生長和分裂。巧合的是，腫瘤細(xì)胞通常采用糖酵解途徑產(chǎn)生能量，并產(chǎn)生大量的乳酸。 由此看來，腫瘤細(xì)胞與Treg細(xì)胞簡直是天生一對，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生乳酸喂養(yǎng)Treg細(xì)胞，而Treg細(xì)胞抑制效應(yīng)T細(xì)胞以保證腫瘤細(xì)胞的存活 。 Treg細(xì)胞通過代謝乳酸來支持其增殖和抑制功能 為了進一步驗證兩者之間的關(guān)系，研究人員瞄準(zhǔn)了一個名為MCT1 的基因，該基因編碼Treg細(xì)胞中的乳酸轉(zhuǎn)運體，然后將MCT1 敲除或藥物抑制與免疫治療結(jié)合起來。研究結(jié)果表明， 阻止腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞攝取乳酸會減緩腫瘤生長并增加對免疫治療的反應(yīng) 。 Greg Delgoffe 表示：“癌細(xì)胞是十分聰明的，腫瘤微環(huán)境不僅會餓死那些傷害它們的效應(yīng)T細(xì)胞，還會喂養(yǎng)這些保護它們的Treg細(xì)胞 。這項研究表明，抑制乳酸的攝取，以此讓Treg細(xì)胞挨餓，當(dāng)Treg細(xì)胞不能被腫瘤維持時，效應(yīng)T細(xì)胞就會進來殺死癌細(xì)胞。 ” 阻止腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞攝取乳酸會減緩腫瘤生長并增加對免疫治療的反應(yīng) 總而言之，這項研究向我們展示了癌細(xì)胞的“陰險狡猾” ： 腫瘤微環(huán)境不僅會阻礙效應(yīng)T細(xì)胞的殺傷功能，還會“誘騙”Treg細(xì)胞進一步抑制效應(yīng)T細(xì)胞，以此促進癌細(xì)胞的存活 。 不僅如此，這項研究也在一定程度上解釋了部分癌癥患者對免疫療法不敏感的現(xiàn)象 ，未來也許我們可以通過抑制乳酸代謝相關(guān)基因 ，如MCT1 ，從而增強免疫治療的有效性，使得免疫療法真正造福廣大的癌癥患者！ https://www.nature.com/articles/s41586-020-03045-2 https://www.genengnews.com/news/preventing-regulatory-t-cells-from-feeding-on-lactate-slows-tumor-growth-and-increases-response-to-immunotherapy/
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