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在一項(xiàng)新的研究中，來自美國匹茲堡大學(xué)和約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員展示了稱為腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment）的腫瘤周圍區(qū)域中的化學(xué)物如何暗中破壞免疫系統(tǒng)并使癌癥逃避攻擊。這些發(fā)現(xiàn)表明一種現(xiàn)有的藥物可能能夠增強(qiáng)癌癥免疫療法。相關(guān)研究結(jié)果于2021年2月15日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid”。論文通訊作者為匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心希爾曼癌癥中心免疫學(xué)副教授Greg Delgoffe博士。

在這項(xiàng)新的研究中，通過破壞腫瘤微環(huán)境對小鼠免疫細(xì)胞的影響，這些研究人員能夠縮小腫瘤，延長生存期，提高對免疫療法的敏感性。

Delgoffe說，“大多數(shù)人對免疫療法沒有反應(yīng)。原因是我們并沒有真正了解免疫系統(tǒng)在這種改變的腫瘤微環(huán)境中是如何受到調(diào)節(jié)的?！?/span>

免疫系統(tǒng)由多種細(xì)胞組成，其中最主要的是T細(xì)胞。一類稱為殺傷性T細(xì)胞的T細(xì)胞可以對抗入侵者，如病毒、細(xì)菌，甚至癌癥。另一類T細(xì)胞稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）通過充當(dāng)人體細(xì)胞的保護(hù)者來對抗殺傷性T細(xì)胞。Treg細(xì)胞對于預(yù)防I型糖尿病、克羅恩病和多發(fā)性硬化癥等自身免疫疾病非常重要，這是因?yàn)樵?/span>自身免疫疾病中，過度活躍的殺傷性T細(xì)胞會(huì)攻擊身體的健康組織。

為了讓所有這些不同的免疫細(xì)胞發(fā)揮它們的功能，它們需要產(chǎn)生能量。Delgoffe的研究團(tuán)隊(duì)研究了這些不同類型的T細(xì)胞如何有不同的胃口，以及腫瘤---它們的胃口很大---如何與浸潤的免疫細(xì)胞競爭營養(yǎng)物。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，殺傷性T細(xì)胞和Treg細(xì)胞具有非常不同的胃口，而癌細(xì)胞利用了這一點(diǎn)。

Delgoffe說，“癌癥知曉整個(gè)情形。癌細(xì)胞不僅會(huì)讓殺死它們的T細(xì)胞挨餓，實(shí)際上還會(huì)喂食這些會(huì)保護(hù)它們的Treg細(xì)胞。”

簡而言之，Delgoffe團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤吞噬了其附近所有重要的營養(yǎng)物，而這些營養(yǎng)物是殺傷性T細(xì)胞進(jìn)行攻擊所需要的。此外，它們還排出乳酸，為Treg細(xì)胞提供食物，使它們能夠站崗。Treg細(xì)胞可以利用一種叫做MCT1的蛋白，將乳酸轉(zhuǎn)化為能量，所以與腫瘤接觸是這些免疫細(xì)胞獲得營養(yǎng)的好方法。Delgoffe說，“還有什么比食物更好的方式來招募細(xì)胞呢？”

隨后通過使用患有黑色素瘤的小鼠，這些研究人員發(fā)現(xiàn)，沉默編碼MCT1蛋白的基因會(huì)導(dǎo)致腫瘤生長減緩。這些小鼠的壽命也更長。

Delgoffe說，“我們讓Treg細(xì)胞挨餓。當(dāng)Treg細(xì)胞不被腫瘤維持時(shí)，殺傷性T細(xì)胞可以進(jìn)來殺死癌癥。”

重要的是，當(dāng)Delgoffe團(tuán)隊(duì)將MCT1抑制與免疫療法相結(jié)合時(shí)，抗癌效果比單獨(dú)使用任何一種策略都要強(qiáng)。

臨床上，使用抑制MCT1的藥物也可能達(dá)到同樣的效果，其中的一種藥物目前正在晚期淋巴瘤患者中進(jìn)行測試，而且似乎耐受性良好。

參考資料：
1.McLane J. Watson et al. Metabolic support of tumour-infiltrating regulatory T cells by lactic acid. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03045-2.
2.Cancer Tricks Immune Cells, Immunotherapy Can Take Advantage
https://www.pittwire.pitt.edu/news/cancer-tricks-immune-cells-immunotherapy-can-take-advantage
3.A Phase I Trial of AZD3965 in Patients With Advanced Cancer
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01791595