導讀
說起抗衰老，就不得不說起美國國家衰老研究所(NIA)欽點的“抗衰神藥”雷帕霉素。近日，雷帕霉素在頂刊《Nature》上再次拋出重磅信息，講述了雷帕霉素復合物1（mTORC1）和亮氨酸之間關系的新發(fā)現(xiàn)：Sestrins蛋白。而這篇文章的作者之一也是最近的新聞人物：深陷性騷擾丑聞的前MIT教授，抗衰界的大牛David M. Sabatini。
亮氨酸作為mTOR的最強激活劑，學者們發(fā)現(xiàn)限制亮氨酸攝入后抑制mTOR背后真正的“軍師”——Sestrins。當果蠅中的Sestrins被敲除之后，急性蛋氨酸限制時就無法抑制mTORC1和激活自噬，在衰老的道路上“剎不住車”。這項發(fā)現(xiàn)進一步揭秘了mTOR的蛋白感受功能背后的原理，為mTORC1的接下去的研究打好了基礎，做出了鋪墊[1]。
圖注：《Sestrin mediates detection of and adaptation to low-leucine diets in Drosophila》
那么關于雷帕霉素，除了這篇Nature重磅研究外，還有哪些新研究呢？今年的第二季度已經(jīng)過去嘍，探究抗衰的人們發(fā)現(xiàn)了什么呢？踐行抗衰的人們又取得了什么樣的進步呢？本文將為大家盤點近3個月以來雷帕霉素研究上的最新進展，希望看完本文大家都能有所思，能有所獲。
一直以來，雷帕霉素因為其抑制mTOR的主要作用原理，它的抗衰效果都被廣泛概括在“熱量限制（CR）”的大范疇中。大量的文獻中也是將雷帕霉素敘述為“熱量限制模擬物（CRM）”[2]。
但是真的是這樣嗎？最近的幾篇研究可能推翻了這個結(jié)果。
4月19日，瑞士巴塞爾大學生物中心著名神經(jīng)生物學教授Markus A Rüegg及其團隊，在生物學頂刊《Nature》的子刊《Nature Communications》上發(fā)表文章，探究了CR（熱量限制）和雷帕霉素分別干預對衰老小鼠骨骼肌的影響[3]。
圖注：《Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle》
文中表示，在應用CR和雷帕霉素兩種干預手段處理小鼠后，驚訝得發(fā)現(xiàn)：雖然最初大家都認為這兩種干預措施的基本原理集中在同一衰老核心途徑上（對mTORC1的抑制），但數(shù)據(jù)顯示，完全不這樣，CR和RM（雷帕霉素）誘導出截然不同的基因表達譜！更有甚者，CR不通過對mTORC1的抑制也可以發(fā)揮保護骨骼肌的作用。
圖注：在CR和雷帕霉素的干預下，重合和不同的基因數(shù)量（左圖）和圖譜（右圖）[3]
基因表達譜的不同以至于，CR和RM在對肌肉的干預中起到了方向差異很大、甚至相反的作用，除了在年齡相關的炎癥抑制方面二者效果相同，CR著重于讓骨骼肌轉(zhuǎn)化成老化更慢的“慢肌”，而RM則著重于增加讓骨骼肌中功能更強的“快肌”。
總覽實驗結(jié)果，科研工作者們發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素和CR在老化的骨骼肌中有不同的作用，并且具有獨特的復合作用，比如對于比目魚肌來說，二者的符合使用就能起到更好的增肌作用。
通過這些實驗結(jié)果，這篇文章開辟了這兩種方法同時干預，以起到在肌肉抗衰老中“1+1>2”作用的可能性。
同期4月和8月也有另兩篇文章分別在《Genes》和《Experimental Gerontology》上發(fā)表，也佐證了“雷帕霉素≠CR/DR”的觀點。
我國西北工業(yè)大學團隊于4月發(fā)表文章，探究了小鼠海馬中受DR和雷帕霉素影響的基因。
圖注：《Dietary Restriction and Rapamycin Affect Brain Aging in Mice by Attenuating Age-Related DNA Methylation Changes》
文中表示，科研工作者通過分析衰老小鼠海馬體中的DNA甲基化和基因表達，研究了DR / RALL（長期雷帕霉素干預）對衰老相關功能的影響，DR和RALL都可以減緩一些特殊基因中基因表達的衰老相關變化。
這些基因中近70%受DR和RALL的共同影響，如在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和突觸正確定位等方向；但是也有很多基因在DR和RALL的干預下表現(xiàn)出不同的表達傾向，DR對大腦的影響還會集中在學習等方面，而RALL對大腦的影響還集中在神經(jīng)神經(jīng)元遷移等方面[4]。
圖注：DR所影響的衰老相關基因和RALL所影響的衰老相關基因的重合情況[4]
8月，北卡羅來納大學營養(yǎng)系團隊也即將發(fā)表文章重復了Markus A Rüegg教授的實驗。文中強調(diào)了相同的觀點：CR和雷帕霉素對于年齡相關的肌肉衰退都可以起到干預預防的作用，但是在骨骼肌中參與獨特的不同分子途徑[5]。
圖注：《Differential effects of calorie restriction and rapamycin on age-related molecular and functional changes in skeletal muscle》
雖然三個實驗采取的研究對象和實驗方法不盡相同，但是得出的結(jié)論中有一點是相同的：雖然二者之間有一定重合，但是CR/DR干預和雷帕霉素干預是不能等量齊觀的，它們分別所影響的基因和造成的影響也大不相同。
在看待這兩種抗衰方法的時候，不能簡單地將雷帕霉素看作是“熱量限制模擬物”，這兩種干預方法合用的時候說不定能產(chǎn)生比它們單獨使用更強大的效果。
在以往對雷帕霉素的研究中，有討論過劑量、性別對雷帕霉素干預衰老的影響[6]，也討論過雷帕霉素對不同器官產(chǎn)生的不同的影響。但是你知道在什么年齡段吃雷帕霉素最好嗎？
7月7日，柏林夏里特-柏林醫(yī)學大學重癥監(jiān)護醫(yī)學系的知名教授，亞美尼斯哈佛職業(yè)發(fā)展獎獲得者 Luca Tiberi及其團隊在《EMBO Reports》上發(fā)表文章，探究了在生命不同階段進行雷帕霉素干預，會帶來的不同影響[7]。
圖注：《Transient rapamycin treatment during developmental stage extends lifespan in Mus musculus and Drosophila melanogaster》
研究中表示，在生命早期（第4天-第30天）用雷帕霉素處理的小鼠的中位壽命與未處理組相比增加了9.6%，而在生命稍晚時期（第30天-第60天）用雷帕霉素處理的小鼠則沒有表現(xiàn)出延壽的效果，這表明壽命調(diào)節(jié)涉及特定的時間窗口。
圖注：在生命早期的雷帕霉素干涉才可以延長小鼠和恢復果蠅壽命[7]
到目前為止，絕大多數(shù)研究都是基于在生命晚期長期或重復治療的藥物治療，而這項研究吸引人的地方在于“反其道而行之”，發(fā)現(xiàn)了在早期生命周期中，年齡相關途徑的調(diào)節(jié)決定了對壽命的長期影響。
而這種“放長線釣大魚”的早期干預，可能是因為存在一種“記憶”機制，可以延長壽命，并且只能在早期生活中進行調(diào)節(jié)。這項研究不僅代表了壽命研究的新起點，也為未來對人類的研究鋪平了道路[7]。
雷帕霉素只能延長生命長度？NONONO那你就out了，雷帕霉素蘊含的“抗衰能量”，超乎你想象。
4月1日，華中科技大學同濟醫(yī)學院陳志超教授團隊在《Nature》子刊《Acta Pharmacologica Sinica》上發(fā)表文章表示，雷帕霉素喜提新功能：扭轉(zhuǎn)間充質(zhì)干細胞衰老[7]。
圖注：《The transplantation of rapamycin-treated senescent human mesenchymal stem cells with enhanced proangiogenic activity promotes neovascularization and ischemic limb salvage in mice》
正如大家所知，干細胞衰竭是衰老的九大標識之一，而這篇文章首先驗證了這一點：差不多耗盡了分裂增殖能力的人衰老間充質(zhì)干細胞（UCMSCs）表現(xiàn)出促血管生成能力受損。
而在雷帕霉素（900 nM）的干預下，UCMSCs逆轉(zhuǎn)了衰老表型，并顯著增強了促血管生成活性。進一步到動物實驗中，在后肢缺血致殘的裸鼠模型中，肌內(nèi)注射雷帕霉素處理后的UCMSCs可以顯著促進新生血管的形成和缺血性肢體的再生[8]。
圖注：900 nM的雷帕霉素處理可以扭轉(zhuǎn)衰老間充質(zhì)干細胞并進一步促進小鼠血管新生和肢體再生[8]
這項研究不僅在治療缺血性疾病和組織工程中具有重要意義，也揭示了雷帕霉素抗衰在細胞層面的新功能。在將來，或許這一作用能用在更廣泛的抗衰途徑中[8]。
不同藥物的聯(lián)用一直是藥物研究的熱門方向。而在這3個月內(nèi)也有2篇探究雷帕霉素和其他藥物聯(lián)用的文章。
5月4日，華盛頓大學醫(yī)學院比較醫(yī)學系團隊在《Scientific Reports》上發(fā)表了文章，探究了雷帕霉素和阿卡波糖、苯基丁酸鹽聯(lián)用的效果。
圖注：《Short term treatment with a cocktail of rapamycin, acarbose and phenylbutyrate delays aging phenotypes in mice》
用含有14 ppm雷帕霉素，1000 ppm阿卡波糖和1000 ppm苯基丁酸鹽的“雞尾酒療法”干預小鼠，和單個藥物治療相比，可以產(chǎn)生改善認知（迷宮中找到逃生孔的時間顯著縮短），力量（握力）和耐力（在旋轉(zhuǎn)桿上停留的時間）增強，以及降低與年齡相關的病理情況等作用（在心肺肝腎這四個器官中cocktail都表現(xiàn)出更強的治療效果）。[9]
圖注：聯(lián)合用藥效果比單藥效果更好
緊接著6月9日，俄羅斯科學院團隊也在《Communications Biology》上發(fā)表了文章，介紹了多種抗衰途徑聯(lián)合使用的效果。
圖注：《Molecular mechanisms of exceptional lifespan increase of Drosophila melanogaster with different genotypes after combinations of pro-longevity interventions》
文中介紹到，在低環(huán)境溫度，飲食限制，光剝奪，雷帕霉素，小檗堿和巖藻黃質(zhì)的組合的影響下，果蠅的壽命延長到了200天以上（增加120%），比單獨使用每種干預措施產(chǎn)生的效果都要好得多[10]。
但是這篇文章也存在一些明顯的缺陷。例如，單獨使用三藥合用（雷帕霉素、小檗堿和巖藻黃質(zhì)）為何并不能為果蠅延壽（數(shù)據(jù)顯示甚至可能會減壽）、所有的干預措施一起合用后延壽如此夸張的分子機制為何，這些在文中都并沒有給到很好的解釋（只說明可能是“低環(huán)境溫度”是大幅延壽的主要推手）。
對于這篇文章所表達的干預措施聯(lián)用致使果蠅壽命翻倍增長的研究結(jié)果，可能還需要更多更深的實驗來佐證和解釋。
圖注：多種干預措施為果蠅壽命“疊buff”
到這里，本期關于雷帕霉素的最新分享就結(jié)束啦，屏幕前“抗衰達人”的你是不是對雷帕霉素又有了一些新的認知呢？
可能在不久的將來，在雷帕霉素的機制、雷帕霉素怎么干預才能更有效、如何與其他藥物聯(lián)用等方面，還會有源源不斷新的、對雷帕霉素應用有指導意義的研究和成果涌現(xiàn)出來，讓我們持續(xù)關注，拭目以待。
—— TIMEPIE ——
參考文獻
[1] Gu, X., Jouandin, P., Lalgudi, P. V., Binari, R., Valenstein, M. L., Reid, M. A., Allen, A. E., Kamitaki, N., Locasale, J. W., Perrimon, N., & Sabatini, D. M. (2022). Sestrin mediates detection of and adaptation to low-leucine diets in Drosophila. Nature, 10.1038/s41586-022-04960-2. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04960-2
[2] Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G. J., Melov, S., Newman, J. C., & Verdin, E. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 571(7764), 183–192. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2
[3] Ham, D. J., B?rsch, A., Chojnowska, K., Lin, S., Leuchtmann, A. B., Ham, A. S., Thürkauf, M., Delezie, J., Furrer, R., Burri, D., Sinnreich, M., Handschin, C., Tintignac, L. A., Zavolan, M., Mittal, N., & Rüegg, M. A. (2022). Distinct and additive effects of calorie restriction and rapamycin in aging skeletal muscle. Nature communications, 13(1), 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-022-29714-6
[4] Yin, Z., Guo, X., Qi, Y., Li, P., Liang, S., Xu, X., & Shang, X. (2022). Dietary Restriction and Rapamycin Affect Brain Aging in Mice by Attenuating Age-Related DNA Methylation Changes. Genes, 13(4), 699. https://doi.org/10.3390/genes13040699
[5] Orenduff, M. C., Coleman, M. F., Glenny, E. M., Huffman, K. M., Rezeli, E. T., Bareja, A., Pieper, C. F., Kraus, V. B., & Hursting, S. D. (2022). Differential effects of calorie restriction and rapamycin on age-related molecular and functional changes in skeletal muscle. Experimental gerontology, 165, 111841. https://doi.org/10.1016/j.exger.2022.111841
[6] Miller, R. A., Harrison, D. E., Astle, C. M., Fernandez, E., Flurkey, K., Han, M., Javors, M. A., Li, X., Nadon, N. L., Nelson, J. F., Pletcher, S., Salmon, A. B., Sharp, Z. D., Van Roekel, S., Winkleman, L., & Strong, R. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging cell, 13(3), 468–477. https://doi.org/10.1111/acel.12194
[7] Aiello, G., Sabino, C., Pernici, D., Audano, M., Antonica, F., Gianesello, M., Ballabio, C., Quattrone, A., Mitro, N., Romanel, A., Soldano, A., & Tiberi, L. (2022). Transient rapamycin treatment during developmental stage extends lifespan in Mus musculus and Drosophila melanogaster. EMBO reports, e55299. Advance online publication. https://doi.org/10.15252/embr.202255299
[8] Cao, Y. L., Chen, W. L., Lei, Q., Gao, F., Ren, W. X., Chen, L., Wang, H. X., Chen, T., Li, Q. B., & Chen, Z. C. (2022). The transplantation of rapamycin-treated senescent human mesenchymal stem cells with enhanced proangiogenic activity promotes neovascularization and ischemic limb salvage in mice. Acta pharmacologica Sinica, 10.1038/s41401-022-00896-5. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41401-022-00896-5
[9] Jiang, Z., Wang, J., Imai, D., Snider, T., Klug, J., Mangalindan, R., Morton, J., Zhu, L., Salmon, A. B., Wezeman, J., Hu, J., Menon, V., Marka, N., Neidernhofer, L., & Ladiges, W. (2022). Short term treatment with a cocktail of rapamycin, acarbose and phenylbutyrate delays aging phenotypes in mice. Scientific reports, 12(1), 7300. https://doi.org/10.1038/s41598-022-11229-1
[10] Shaposhnikov, M. V., Guvatova, Z. G., Zemskaya, N. V., Koval, L. A., Schegoleva, E. V., Gorbunova, A. A., Golubev, D. A., Pakshina, N. R., Ulyasheva, N. S., Solovev, I. A., Bobrovskikh, M. A., Gruntenko, N. E., Menshanov, P. N., Krasnov, G. S., Kudryavseva, A. V., & Moskalev, A. A. (2022). Molecular mechanisms of exceptional lifespan increase of Drosophila melanogaster with different genotypes after combinations of pro-longevity interventions. Communications biology, 5(1), 566. https://doi.org/10.1038/s42003-022-03524-4
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