編者按
北京時間8月29日晚，權(quán)威衰老雜志Nature Aging正式刊發(fā)德國馬普衰老研究所Linda Partridge教授團隊的全新突破性成果：僅需在生命早期短暫使用雷帕霉素，即可收獲與長期使用該藥物相同的延壽效果[1]。
針對該項重磅發(fā)現(xiàn)，時光派早在研究尚處預印階段便開始關(guān)注，并十分榮幸邀請到研究作者之一、我國學者陸炯明博士開展點評（詳情可見文末）。
今日，我們根據(jù)研究正式發(fā)布內(nèi)容，對全文重新梳理，以饗讀者。
自20世紀70年代于復活節(jié)島土壤內(nèi)被發(fā)現(xiàn)以來，雷帕霉素被證實具有抗真菌、免疫抑制功能，并在1999年由FDA批準上市，后在制藥巨頭輝瑞的運籌帷幄下，作為器官移植后的抗排異藥物被廣泛使用。
就是這樣一個本職為抗排異的藥物，卻在接二連三的科學報道中被證實，可通過調(diào)控生物體與物質(zhì)代謝、細胞生長相關(guān)的經(jīng)典通路——mTOR，顯著延長果蠅、線蟲、小鼠等一眾模式生物壽命[2]，甚至在部分生物已“無力回天”的老年時期使用，仍有不錯的效果[3-6]。
圖注：從小鼠約20個月后開始喂食雷帕霉素，也能顯著延長其中位壽命。圖源[6]
然而，長期使用雷帕霉素，血小板減少及傷口愈合能力、葡萄糖耐受性下降，都是其十分常見、不可忽視的副作用[7]。探索合適的給藥時間，是其使用中需攻克的重要關(guān)口。
身處歐洲大陸基礎科研實力最強院所之一的德國馬普衰老研究所，Linda Partridge教授及其團隊也關(guān)注到雷帕霉素實際應用中的問題。
在果蠅試驗中，團隊成員們發(fā)現(xiàn)，相比果蠅生命后期再進行藥物干預，在它們剛成年后就使用雷帕霉素，抗衰效果大幅飛升，可實現(xiàn)與長期用藥幾乎完全不差的延壽效果，最短僅需使用15天 (雷帕霉素以200μM添加至果蠅食物中)。
圖注：在果蠅生命不同時期給予雷帕霉素，延壽效果有顯著差異
并且，試驗同時還發(fā)現(xiàn)，在生命早期短暫使用雷帕霉素，能夠通過降低腸道細胞損傷、減緩上皮細胞的更新周期，防止與衰老相關(guān)的腸道干細胞耗竭、發(fā)育不良與屏障功能喪失，對腸道產(chǎn)生持久保護，久到效果完全不輸長期給藥，身體仿佛形成了對雷帕霉素的“記憶”。
圖注：在果蠅成年早期進行短暫的雷帕霉素治療，可延長壽命并保持腸道功能，且與長期治療沒有差別
而這種對雷帕霉素形成“長期記憶”的能力，可并非果蠅獨有，當試驗對象升級成更高級的哺乳動物小鼠時，仍然神話繼續(xù)。
從小鼠剛成年3個月大起，對其進行3個月短暫雷帕霉素治療(14ppm)，對比長期用藥組，同樣發(fā)現(xiàn)兩組間無差別的改善效果：與衰老相關(guān)的腸道通透性改變被逆轉(zhuǎn)，腸道上皮細胞再生能力得以維持。
圖注：短期雷帕霉素治療可維持腸道屏障功能與再生能力，療效與小鼠長期治療相同
只需青壯年時期短暫使用，即可獲益終生，這一重大發(fā)現(xiàn)為雷帕霉素的實際抗衰應用提供了新途徑。那么，這“大隱于市”的“雷帕霉素記憶”密碼究竟為何？
是mTOR通路下游的直接靶標核糖體蛋白S6K[8]么？不然。因為即使過表達S6K蛋白，也無法通過激活mTORC1，實現(xiàn)雷帕霉素短暫使用、收效久久。
接下來，學者們又將目光轉(zhuǎn)向了通路中的另一關(guān)鍵因素——自噬。即便是“三天打魚兩天曬網(wǎng)”式用藥（雷帕霉素使用15天，停藥10天），果蠅腸道內(nèi)仍能保持很高的細胞自噬通量，短期雷帕霉素使用持續(xù)激活了自噬過程。
圖注：短期雷帕霉素治療誘導了持久的自噬激活
當人為阻斷腸道細胞自噬過程后，無論短期使用或慢性給藥，雷帕霉素曾經(jīng)的延長壽命、增強腸道屏障等衰老改善效果都不復存在，同時，“雷帕霉素記憶”也被完全消除。
圖注：相比對照組，自噬過程被消除的果蠅無法從使用雷帕霉素中獲益
并且，在不給予藥物、單獨長期激活自噬的情況下，也能起到與短期雷帕霉素治療相同程度的延壽益處。玄妙背后，自噬原是王者。
圖注：短期Atg1過表達可誘導持久的自噬激活，壽命延長程度與短期雷帕霉素治療相同
而進一步蛋白質(zhì)組學上的分析，也最終揭示了“雷帕霉素記憶”的另一關(guān)鍵因子：溶酶體內(nèi)的α-甘露糖苷酶V（LManV）。
這種存在于溶酶體中，參與支鏈氨基酸、碳水化合物代謝[9]的關(guān)鍵酶，可協(xié)同自噬，共同促進溶菌酶的分泌[10, 11]，改善腸道衰老特征。
圖注：LManV的持續(xù)增加誘導了短暫雷帕霉素治療后的自噬升高與腸道健康持久改善
據(jù)作者之一呂宇軒博士在采訪時表示，無論從安全性，實用性，還是從經(jīng)濟角度來說，開發(fā)出適合的短期治療衰老方案是未來趨勢。這個短期雷帕霉素方案，可能會是廣大不愿意大半輩子管住嘴，或長期花資金購買抗衰老產(chǎn)品人士的救星[12]。
作者點評
陸炯明
曾在德國馬普衰老研究所開展博士后工作，師從該所建所所長、英國皇家協(xié)會副主席Linda Partridge教授，主攻營養(yǎng)與衰老的相關(guān)研究。
該研究極大的拓展了人們對雷帕霉素作為“延壽藥”在不同年齡段作用的理解。與飲食限制相比，它不論在老年還是成年早期，都有更持續(xù)的健康長壽效果。同時，我們應該指出，該研究的理論指導意義遠大于其具體的實踐意義。因為在成年早期就使用健康衰老的干預措施（比如使用雷帕霉素），在衰老領域研究領域，也并不被大家鼓勵。但是，這個研究非常清楚地告訴我們，抗衰老要趁早，越早越好，而且你可能會得到意想不到的長期健康效果。
【陸炯明團隊誠聘博士后】
中科院上海營養(yǎng)與健康研究所陸炯明團隊因工作需要，現(xiàn)公開招聘博士后，誠摯歡迎相關(guān)背景的優(yōu)秀青年學者加入。
團隊聚焦于闡述氨基酸誘導健康衰老的分子機制，開發(fā)新型的延長健康跨度和壽命的干預方式。課題組具體工作圍繞以下三個方面：
1. 全面系統(tǒng)地解析單氨基酸干預在應激反應和健康衰老中的作用；
2. 研究氨基酸翻譯、代謝和感應機制介導健康衰老的分子機理；
3. 揭示Sestrin活性調(diào)控機制，推進以Sestrin為靶點的轉(zhuǎn)化研究。
上述幾個方面各自獨立又相互關(guān)聯(lián)的研究，其成果將使衰老相關(guān)慢性疾病患者和正常衰老的人都受益，從而改善人口老齡化對醫(yī)療系統(tǒng)的挑戰(zhàn)。
應聘方式：
有意申請者，可直接與導師聯(lián)系（jmlu@sinh.ac.cn）投遞簡歷等材料，或投遞至HR郵箱hr@sinh.ac.cn（郵件主題請注明“應聘陸炯明研究組博士后”）。更多招聘信息和研究組介紹，請點擊閱讀原文，訪問研究所官網(wǎng)。
相關(guān)要求：
具備獨立開展科研工作的能力，有細胞、小鼠或計算生物學相關(guān)專業(yè)背景；
以第一作者在相關(guān)學術(shù)期刊發(fā)表過研究論文；
擁有良好的中英文表達和書寫能力；
熱愛科研，有責任心，具有良好的溝通能力和團隊精神。
—— TIMEPIE ——
參考文獻
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[12] https://mp.weixin.qq.com/s/8oayXY_t9pU6_ymjj8JNag
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