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細(xì)胞NAD+代謝

NAD+存在于細(xì)胞質(zhì)、線粒體與細(xì)胞核，在不同亞細(xì)胞庫內(nèi)獨立進(jìn)行生化反應(yīng)，被糖水解酶（CD38，CD157和SARM1）、Sirtuins蛋白家族和PARPs蛋白脫酰酶家族不斷轉(zhuǎn)換，最終形成副產(chǎn)物NAM（煙酰胺）。

為了維持NAD+水平，有機(jī)體可以通過NAM回收途徑或利用前體物質(zhì)從頭合成NAD+。NAD+在細(xì)胞中不斷合成、分解代謝與再循環(huán)，從而維持穩(wěn)定的細(xì)胞內(nèi)水平。但伴隨衰老，NAD+的合成與消耗平衡可能會被打破。

NAD+生物合成

NAD+可通過犬尿素途徑由L-色氨酸，或通過維生素前體如NA（煙酸）從頭合成。但在肝臟外，大多數(shù)細(xì)胞并不經(jīng)過犬尿素途徑，而是在肝臟中由色氨酸直接代謝為NAM，釋放到血清中，并通過回收途徑轉(zhuǎn)化為NAD+。某些情況下，免疫細(xì)胞也會直接利用色氨酸產(chǎn)生NAD+。

此外，從頭生物合成途徑也是一個重要的機(jī)制，有助于整個系統(tǒng)水平的NAD+提升。

NAD+體內(nèi)消耗

NAD+一方面在加緊合成，另一方面也在不斷被消耗，會被生物體內(nèi)被多種關(guān)鍵酶作為底物使用，主要包括以下關(guān)鍵酶：

Sirtuins蛋白家族是一類進(jìn)化上高度保守的去乙?；?，在哺乳動物中由7個不同亞細(xì)胞定位的基因和蛋白組成，它們通過利用輔酶NAD+，起到調(diào)節(jié)關(guān)鍵代謝過程、降低應(yīng)激反應(yīng)和延緩衰老的作用。

PARPs蛋白家族能對早期DNA損傷作出反應(yīng)，被激活時會啟動受損部位的DNA修復(fù)。因此，若PARPs持續(xù)維持高活性，會造成NAD+的耗竭。其中，PARP-1是最主要的消耗者。

CD38和CD157是具有糖水解酶和ADP-核糖基環(huán)化酶活性的多功能外切酶。CD38以NAD+與NMN為底物，激活Ca2+信號并調(diào)節(jié)必要的細(xì)胞過程（如免疫細(xì)胞激活、生存和代謝）。而CD157則以NAD+與NR作為底物，在衰老組織中表達(dá)上調(diào)。

SARM1酶主要在神經(jīng)元中表達(dá)，其消耗組織內(nèi)的NAD+，在軸突損傷后的神經(jīng)元變性與炎癥產(chǎn)生中起關(guān)鍵作用，是預(yù)防或改善神經(jīng)退行性疾病和顱腦外傷的治療靶標(biāo)。

可以看出，抑制生物體內(nèi)上述NAD+消耗酶的活性，將極大幫助提升組織內(nèi)的NAD+水平，具體干預(yù)措施我們將在下文進(jìn)行詳細(xì)介紹。

NAD+在細(xì)胞中的作用

截至目前，相當(dāng)數(shù)量的研究表明，NAD+含量充足促進(jìn)了300多種類型的酶活性，被廣泛用作生化反應(yīng)中的輔助因子或底物。

NAD+參與的關(guān)鍵細(xì)胞過程包括細(xì)胞代謝途徑、氧化還原穩(wěn)態(tài)、基因組穩(wěn)定性、表觀遺傳調(diào)控、染色質(zhì)重塑以及自噬，對維持系統(tǒng)健康和機(jī)體平衡非常重要。

因此，NAD+仿佛十字路口的紅綠燈，水平一旦失衡，信號燈就會胡亂閃爍，勢必影響到體內(nèi)四通八達(dá)的代謝通路。

NAD+依賴性衰老機(jī)制

在過去的二十年中，相當(dāng)數(shù)量的動物模型（秀麗線蟲、黑腹果蠅、嚙齒動物和人類原代細(xì)胞）實驗表明，NAD+水平呈年齡依賴性下降（-10％~-65％），并證實NAD+穩(wěn)態(tài)在健康衰老和長壽中的重要性。

那么，隨著衰老，NAD+水平發(fā)生下降，我們的身體會發(fā)生哪些變化呢？

代謝功能障礙

肥胖人群體內(nèi)NAD+含量顯著下降，更易罹患2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化、中風(fēng)及癌癥。使用NAD+補(bǔ)充劑（NR或NMN）能有效激活Sirtuins蛋白，幫助肥胖患者恢復(fù)代謝健康。

免疫細(xì)胞功能失調(diào)

炎癥被認(rèn)為是衰老的標(biāo)志和疾病的主要驅(qū)動因素，會對全身代謝（如糖脂攝取和胰島素敏感性）產(chǎn)生影響，而保持NAD+充足則有助于恢復(fù)生物體的先天及適應(yīng)性免疫功能。

體內(nèi)持續(xù)性的慢性炎癥，會使先天免疫系統(tǒng)被異常激活，促炎細(xì)胞因子（如TNF、IL-6和IL-1β）與免疫復(fù)合物（如NLRP3炎性體）表達(dá)增強(qiáng)，被認(rèn)為是衰老相關(guān)代謝性疾病的主要驅(qū)動力。而炎癥的根本來源可能是巨噬細(xì)胞激活和表型極化改變，當(dāng)補(bǔ)充NAD+或抑制NAD+消耗，尤其是調(diào)節(jié)CD38和PARPs的活性后，促炎細(xì)胞因子被大大降低。

同時，免疫衰老不僅由于先天免疫功能受損，還要歸因于適應(yīng)性免疫細(xì)胞功能的改變，其標(biāo)志是高細(xì)胞毒性的CD8+CD28- T細(xì)胞記憶種群的擴(kuò)張。在此類記憶T細(xì)胞擴(kuò)張后，顆粒酶B等效應(yīng)分子會高度分泌，導(dǎo)致SIRT1和FOXO1水平降低。而抑制CD38活性進(jìn)而上調(diào)NAD+–SIRT1–FOXO1軸，可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能。

細(xì)胞衰老

衰老導(dǎo)致NAD+水平下降，而NAD+不足又會引起代謝、免疫方面功能障礙，反過來又加速了細(xì)胞衰老。

細(xì)胞衰老是指暴露于代謝、基因毒性或致癌基因誘導(dǎo)的壓力下，導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞周期阻滯。衰老的細(xì)胞會通過增加SASP分泌、干擾干細(xì)胞再生、影響組織及傷口修復(fù)和加劇炎癥反應(yīng)，破壞組織穩(wěn)態(tài)。大量研究表明，提高細(xì)胞內(nèi)NAD+水平有助于恢復(fù)線粒體功能，延長細(xì)胞的健康壽命。

神經(jīng)退行性疾病

大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病也與NAD+水平降低密切相關(guān)，如阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等，多種證據(jù)支持NAD+具有神經(jīng)保護(hù)作用，可避免軸突變性。補(bǔ)充NAD+的前體物質(zhì)NR或NMN，有助于維持組織與系統(tǒng)內(nèi)NAD+水平，幫助改善記憶力和認(rèn)知功能。

NAD+水平下降的干預(yù)措施

NAD+在組織與系統(tǒng)中的穩(wěn)態(tài)如此重要，當(dāng)平衡被打破時，我們勢必要做點什么讓它回歸原位。

目前，主要有三種方法來提高NAD+的水平：一是飲食中添加NAD+前體對NAD+進(jìn)行補(bǔ)充；二是調(diào)節(jié)NAD+生物合成，尤其是從頭合成和補(bǔ)救途徑中的限速酶活性，如ACMSD、NAMPT；三是抑制參與NAD+降解的酶活性，如PARPs和CD38。

口服補(bǔ)充NAD+前體

前體一：NMN

研究表明，NMN可以顯著提高小鼠體內(nèi)NAD +水平，延長壽命，并提高老年小鼠的全身胰島素敏感性，能量代謝和體力活動，改善脂質(zhì)分布，增強(qiáng)了幾乎所有器官的線粒體功能，降低氧化應(yīng)激。補(bǔ)充NMN的這些作用可能是由Sirtuins介導(dǎo)的。

前體二：NR

NR同樣對系統(tǒng)性提升NAD +水平有十分出色的效果，攝入NR能改善肌營養(yǎng)不良小鼠的線粒體代謝與肌肉干細(xì)胞功能，延長小鼠的壽命。

近期研究發(fā)現(xiàn)，相比較NR，還原型NR（NRH）更能穩(wěn)定和有效地增加細(xì)胞內(nèi)NAD+的含量。攝入NRH后可能是一條全新的代謝途徑：腺苷激酶將NRH轉(zhuǎn)化為NMNH，緊接著被氧化為NMN或進(jìn)一步代謝為NMNATs，最后產(chǎn)生NADH，從而NAD+水平。

前體三：NAM

NAM（煙酰胺）除了作為NAD+補(bǔ)救途徑中的直接前體，也是NAD+分解代謝的副產(chǎn)物。對秀麗線蟲添加NAM處理后，壽命明顯延長。然而，高劑量的NAM與酵母和秀麗線蟲的壽命縮短有關(guān)。所以，針對NAM對抗衰的利弊還不太清楚。

對于這種差異，一個可能的解釋是NAM直接或間接地影響了NAD+的功能。在高毫克濃度下，它被證明是NAD+依賴酶的反饋抑制劑，如PARPs和Sirtuins。NAM抑制NAD+活性的另一個可能原因，可能是NAM水平的增加導(dǎo)致了NAM甲基化的比例增加，高水平的甲基化NAM與2型糖尿病、帕金森病和心臟病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。因此，NAM的安全劑量和最佳治療期仍需探究。

NAD+生物合成的調(diào)節(jié)

NAMPT與NMNATs是NAD+回收和從頭合成途徑中的限速酶，利用神經(jīng)保護(hù)劑P7C3、ACMSD酶抑制劑TES-991等，可以激活限速酶活性，達(dá)到提升組織NAD+水平的目的。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，β-拉帕醌作為NQO1（NAD(P)H:醌受體氧化還原酶1）的外源性底物，可以調(diào)節(jié)組織內(nèi)氧化還原平衡，使NADH轉(zhuǎn)換為NAD+，從而幫助改善線粒體功能、運動和認(rèn)知功能障礙。但由于腫瘤中往往存在NQO1的過表達(dá)，補(bǔ)充β-拉帕酮死否會誘導(dǎo)氧化還原循環(huán)和氧化應(yīng)激失衡，還有待進(jìn)一步探討。

抑制NAD+消耗酶活性

靶向NAD+消耗酶及其降解途徑是當(dāng)前治療發(fā)展中最引人注目的領(lǐng)域，目前的治療策略主要包括抑制PARPs（使用奧拉帕尼和盧卡帕尼）、和CD38（使用芹菜素、木犀草苷和4-氨基喹啉衍生物等）。

結(jié)論與展望

NAD +作為眾多基礎(chǔ)生化反應(yīng)的參與者，已經(jīng)被證實與多種年齡依賴性的疾病密切相關(guān)，而近年來對于如何在細(xì)胞和系統(tǒng)水平調(diào)節(jié)NAD +水平，也有了重大進(jìn)步和改進(jìn)。

然而，對于NAD+整體的研究，我們還有一些空白亟需填補(bǔ)：

（1）我們已經(jīng)明確NAD+耗竭與年齡相關(guān)疾病的關(guān)鍵途徑，但在特定疾病中，哪些細(xì)胞和酶會導(dǎo)致NAD+水平下降？

（2）在人體代謝通路中，可以通過干預(yù)哪些靶標(biāo)或途徑進(jìn)而安全有效的恢復(fù)NAD +穩(wěn)態(tài)？

（3）NMN和NR是否存在任何組織或疾病特異性？不同疾病所需的NAD+前體的治療劑量是多少？長期補(bǔ)充NAD +前體是否有任何副作用？

（4）是否可以將減少NAD+消耗策略（例如CD38與PARPs抑制劑）與NAD +前體補(bǔ)充劑聯(lián)合使用？對人體會有更強(qiáng)大的增益效果嗎？

期待未來有天，我們可以將這些答案和盤托出。