文/華中農(nóng)業(yè)大學(xué) 陳昌福、武漢科研時代生物技術(shù)有限公司 周鑫軍、浙江省舟山市海洋與漁業(yè)局 油九菊 夏楓峰
進入21世紀后，人類所面臨的重大危機之一，就是由所謂超級細菌（superbug）引起的對于人類健康的危機。
2017年2月底，世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）公布了一份列有12種“超級細菌”的名單，指出這些病原體對抗生素產(chǎn)生耐藥性（drug resistance），對人類健康構(gòu)成最大威脅。2015年由WHO提供的數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有70萬人死于“超級細菌”等耐藥菌感染，到2050年，這一數(shù)字將有可能突破千萬，超過目前死于各種癌癥的人數(shù)。2015年11月16日~22日，是世界首個提高抗生素認識周，WHO發(fā)起了“慎重對待抗生素”的全球運動，旨在提高公眾、決策者、衛(wèi)生和農(nóng)業(yè)專業(yè)人員的認知，強調(diào)每個人都可以為保護抗生素在未來持續(xù)、有效地使用做點什么。
早在2016年，如何遏制細菌的耐藥問題，就已經(jīng)被列為我國的國家行動計劃，當(dāng)年由14部委聯(lián)合印發(fā)了《遏制細菌耐藥國家行動計劃》，并且在這個國際行動計劃中明確地提出，到2020年我國爭取研發(fā)上市全新抗菌藥物1~2個，新型診斷儀器設(shè)備和試劑5~10項，零售藥店憑處方銷售抗菌藥物的比例基本達到全覆蓋，省、區(qū)、市憑獸醫(yī)處方銷售抗菌藥物的比例達到50.0%以上。
01
上世紀20年代，因為英國細菌學(xué)家、生物化學(xué)家和微生物學(xué)家亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）率先發(fā)現(xiàn)了青霉素（penicillin），成為人類開始進入到抗生素時代的標志。隨后，人類正是利用不斷開發(fā)出來的各種抗生素，打贏了針對各種致病菌的一場又一場所謂細菌攻堅戰(zhàn)，抗生素也一度成為了全世界醫(yī)生們的最常用于治療細菌性疾病的“靈丹妙藥”。
然而，近幾十年來，這類“靈丹妙藥”在與一些由致病菌引起細菌性疾病的戰(zhàn)斗過程中，往往出現(xiàn)敗下陣來的結(jié)局，導(dǎo)致這種由無往而不勝的戰(zhàn)斗局面出現(xiàn)了逐漸逆轉(zhuǎn)的原因，就是隨著致病細菌接觸到越來越多種類的抗生素，致病細菌自身代謝途徑逐漸發(fā)生了改變，并且通過產(chǎn)生相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵御各種抗生素。
隨著人們生活水平的提高和醫(yī)藥治療技術(shù)的提升，對抗生素的使用也越來越廣泛。正是因為過于頻繁且常常非必要地使用了大量的抗生素，才導(dǎo)致了對抗生素治療耐受的新型細菌——“超級細菌”的出現(xiàn)。毫無疑問，人們對抗生素濫用就是導(dǎo)致“超級細菌”日益猖獗的“幕后推手”與直接原因。
2008年11月，日本國新瀉大學(xué)研究生院山本達男教授證實，所分離到的菌株已經(jīng)突破了人類醫(yī)藥最后防線“萬古霉素”的控制，證明其分離菌株已經(jīng)成為對已知商品化抗生素均難以抑制的“超級細菌”。2015年11月，中、英兩國研究者分別在家畜和人體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)了一種能夠?qū)箯娦Э股氐摹俺壖毦被颉?016年5月，美國國防部宣布，美國境內(nèi)出現(xiàn)了首例無法被任何已知抗生素治愈的“超級細菌”。此外，由于作用于致病細菌細胞壁的抗生素，在過去的歲月中已經(jīng)基本研發(fā)完畢，抗生素能作用致病細菌的新靶點尚未找到，人類開發(fā)抗生素類藥物的研究已經(jīng)進入到了瓶頸期。
最近數(shù)年來，許多制藥企業(yè)對抗生素類藥物的研發(fā)經(jīng)費投入量逐漸減少，新抗生素類藥物的產(chǎn)出數(shù)量不盡如人意，現(xiàn)實情況就是每年新上市的抗生素類藥物種類正在逐年遞減。人類推出新型抗生素的研發(fā)速度，已經(jīng)難以跟上致病細菌對抗生素類藥物產(chǎn)生耐藥性的速度了，人類正面對著“后抗生素時代”的快速降臨。
02
所謂抗生素是指由細菌、霉菌或其他微生物產(chǎn)生的一些代謝產(chǎn)物或人工合成的類似物。這類藥物能用于有效治療由各種致病微生物感染而引發(fā)的疾病，有些抗生素還具有一定的抗腫瘤作用，有的抗生素還具有一定的免疫抑制作用。鑒于抗生素類藥物所擁有的這些特殊的生理、生化特點與功能，也就決定了抗生素由其他物質(zhì)難以“替代”的特性。
近年來，人們?yōu)榱藢で罂股仡愃幬锏摹疤娲贰?，已?jīng)做出了一些努力與嘗試。有人將尋找到抗生素“替代品”的希望寄托在我國的“國粹”——中草藥（Chinese herbal medicine）上，認為中草藥提取物具有天然性、低毒、無抗藥性、多功能等特點，尤其是某些中草藥中含有的多糖、生物堿、苷類、脂類、植物色素等生物活性物質(zhì)以及營養(yǎng)物質(zhì)，具有抗病毒、抗菌、抗應(yīng)激、提高機體免疫力、促生長等作用，因此，被不少人認為中草藥研發(fā)抗生素“替代品”的希望所在。而且從種草藥品中提取的大蒜素、小檗堿、魚腥草素、寒冬鴿樂等成分，已經(jīng)進入到應(yīng)用階段了。
抗菌肽（antimicrobial peptide）也是人們寄予希望的抗生素“替代品”之一?？咕氖菍σ活惥哂锌咕钚缘年栯x子短肽的總稱，也是生物體先天免疫系統(tǒng)的一個重要組分。目前已有將通過發(fā)酵優(yōu)化生產(chǎn)出抗菌肽酵母制劑，代替抗生素預(yù)防和治療沙門氏菌等引起的細菌病的報道。
微生態(tài)制劑（Microecological preparation）至少是被部分人士寄予希望的抗生素“替代品”之一。微生態(tài)制劑也稱活菌制劑、生菌劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，由一種或多種有益于動物胃腸道微生態(tài)平衡的活的微生物制成的活菌制劑。微生態(tài)制劑的主要作用是在數(shù)量或種類上補充腸道內(nèi)缺乏的正常微生物，調(diào)節(jié)動物胃腸道菌群趨于正常化或幫助動物建立正常微生物群系，抑制或排除致病菌和有毒菌，維持胃腸道的菌群平衡，維護胃腸道的正常生理功能，增強機體免疫力，達到預(yù)防疾病和提高生產(chǎn)性能的目的。微生態(tài)制劑與抗生素的作用有相同之處?？股厥侵苯右种萍毦纳L，而微生態(tài)制劑是增加有益菌的數(shù)量，從而抑制有害菌的生長。
還有噬菌體（bacteriophage）制劑，將其作為抗生素的“替代品”開發(fā)，據(jù)說具有獨特優(yōu)勢，治療效果隨著宿主菌的增殖而增強。另外，不存在耐藥性，無殘留問題，毒副作用小，制備相對容易，成本也較低。
有機酸（organic acid）主要是指一些短鏈脂肪酸及其鹽類。部分有機酸在畜禽日糧中的作用與促生長抗生素相似，能抑制腸道中有害菌如大腸桿菌等細菌的繁殖，甚至能夠直接殺滅某些腸道內(nèi)的致病菌，如沙門氏菌。另外，還可降低飼料的系酸力，參與調(diào)節(jié)消化道內(nèi)pH的平衡，改善飼料報酬，從而提高動物的生產(chǎn)性能。目前，檸檬酸、乳酸、磷酸、延胡索酸等，都是比較常用的酸化劑。
低聚糖（oligosaccharide）也稱功能性低聚糖或寡糖，是由2~10個單糖以糖苷鍵連接的小聚合物總稱。這類糖經(jīng)口服進入動物機體腸道后，能促進有益菌增殖而抑制有害菌生長；通過結(jié)合、吸收外源性致病菌，充當(dāng)免疫刺激的輔助因子，改善飼料轉(zhuǎn)化率，提高機體的抗病力和免疫力。目前，已用作飼料添加劑的主要有：低聚果糖、低聚乳糖、低聚木糖、低聚半乳糖、低聚異麥芽糖、甘露低聚糖、大豆低聚糖等。
酶制劑（enzymic preparations）進入生產(chǎn)應(yīng)用階段的主要有兩種。一種是飼料用酶制劑，提高飼料消化、吸收率，減少致病菌在胃腸道中獲得營養(yǎng)的機會，并降低麥類等滯留對腸道產(chǎn)生的不利影響，如麥類專用酶以及木聚糖酶、葡聚糖酶、甘露聚糖酶、植酸酶等，生產(chǎn)上常選用藥用酵母粉、純啤酒酵母等。另一類是來自噬菌體的專一水解酶，可溶解特定的致病菌株，如噬菌體水解酶。
總之，為了尋找抗生素的“替代品”，人們已經(jīng)做了不少的努力與探索。但是，迄今為止，依然沒有找到既能夠防控養(yǎng)殖動物細菌性疾病，又能解決抗生素在養(yǎng)殖動物體內(nèi)殘留和危害問題的完美替代抗生素的“替代品”，人們在尋求抗生素“替代品”的漫漫征途上，尚需要繼續(xù)努力探索。
03
由于“超級細菌”的頻繁產(chǎn)生，合理使用抗生素和加快抗生素類藥物研發(fā)刻不容緩。在抗生素使用過程中做到規(guī)范用藥、合理用藥，盡量縮短用藥時間，同時避免濫用或誤用抗生素，毫無疑問地已經(jīng)是當(dāng)務(wù)之急。
2016年4月4日，來自中國感染、呼吸、臨床微生物和院感控制等多學(xué)科的專家，在整合眾多研究成果，汲取權(quán)威專家臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，用近一年的時間編撰、發(fā)布了《廣泛耐藥（XDR）革蘭陰性菌感染抗菌治療專家共識》的文件，為廣泛耐藥菌感染的臨床診療和防控提供了重要參考依據(jù)。每一位普通公眾，均需要懂得如何合理使用抗菌藥物的一些重要原則：①遵照醫(yī)生囑咐用藥；②不要自濫用抗生素類藥物；③能口服就不要注射發(fā)使用抗生素；④盡量謹慎使用廣譜抗生素，避免耐藥菌生成。
政府與企業(yè)應(yīng)充分重視抗生素耐藥問題，自上而下加大新型抗生素的研發(fā)力度，并開展破壞細菌耐藥基因和增強細菌對抗生素敏感性的深入研究，為預(yù)防“超級細菌”提供更長遠和可靠的支持。在國家衛(wèi)生健康委的通知中指出，逐步將抗菌藥物臨床應(yīng)用管理從“以行政部門干預(yù)為主”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙远鄬W(xué)科專業(yè)協(xié)作管理為主”。最近，國家衛(wèi)生健康委還發(fā)出了《關(guān)于持續(xù)做好抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》，強調(diào)進一步加強抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，限制抗生素的使用再次升級。
較長時期以來，國內(nèi)、外有部分科學(xué)家，也并沒有放緩研發(fā)新型抗生素的腳步，在對抗“超級細菌”的研究領(lǐng)域中已經(jīng)取得了一些重要成果。如英國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的用于治療皮膚感染的抗生素奧列萬星（oritavancin），可通過“暴力手段”撕裂細菌并將其殺死，且殺死細菌的力量比萬古霉素強1.1萬倍，這一研究成果還為研發(fā)新一代擊敗“超級細菌”的抗生素類藥物，探索到了新的途徑。
除加強抗生素的科學(xué)管理和加快新型抗生素研發(fā)進程之外，科學(xué)地使用抗生素也是解決“超級細菌”問題的當(dāng)務(wù)之急。2017年，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布了“2017年動物源細菌耐藥性監(jiān)測計劃”，號召實施對養(yǎng)殖動物的動物源細菌耐藥性變化狀況進行常年監(jiān)測，根據(jù)致病細菌耐藥性變化狀況，在治療養(yǎng)殖動物細菌性疾病的過程中，確實做到科學(xué)、精準地使用抗生素類藥物，這也是避免致病細菌成為“超級細菌”的科學(xué)而重要的途徑。
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