抗生素研發(fā)跑不贏耐藥菌，人類面臨恐怖的后抗生素時(shí)代！
事實(shí)上，我們正在步入所謂的“后抗生素時(shí)代”——在抗生素被發(fā)現(xiàn)之前，人們經(jīng)歷了無法控制感染類疾病的黑暗時(shí)代，而今天，已經(jīng)有數(shù)種細(xì)菌對(duì)幾乎所有抗生素耐藥。
因?yàn)椤俺?jí)細(xì)菌”帶來的風(fēng)暴，45歲的易八賢最近頗受關(guān)注。易八賢任所長的四川抗菌素工業(yè)研究所(以下簡稱研究所)與他本人同齡，45年來先后研發(fā)了100余種抗生素，是目前國內(nèi)現(xiàn)存唯一的國家級(jí)抗生素工業(yè)研究所。研究所位于成都龍?zhí)豆I(yè)區(qū)，上個(gè)世紀(jì)90年代之前曾輝煌一時(shí)。
然而，耐藥菌加速出現(xiàn)，抗生素的研發(fā)周期漫長且需巨額資金投入，目前僅憑抗生素研發(fā)已不能完全支撐研究所的發(fā)展。與此同時(shí)，為應(yīng)對(duì)越來越多的“超級(jí)細(xì)菌”，研究所也在努力研發(fā)抗生素的替代品，“即便距離新藥上市還需要漫長的周期，但作為央企要履行社會(huì)責(zé)任，這種研究就是為全民健康安全做技術(shù)性儲(chǔ)備。”研究所生物部副部長王輅說。
耐藥菌在加速出現(xiàn)正是跟抗生素濫用有關(guān)
研究所位于成都龍?zhí)豆I(yè)區(qū)，上個(gè)世紀(jì)90年代之前該所實(shí)行國家計(jì)劃全額撥款?！澳莻€(gè)時(shí)候國內(nèi)一大半的抗生素都是我們所研發(fā)的，像青霉素、慶大霉素等，現(xiàn)在在用的也還有很多?！币装速t略帶驕傲地說，研究所全球首創(chuàng)的抗結(jié)核利福霉素系列，創(chuàng)新藥物利福噴丁還得到了世界衛(wèi)生組織的高度評(píng)價(jià)。
上世紀(jì)90年代以后，國內(nèi)外研發(fā)的抗生素都少了?！皣鴥?nèi)外有不少企業(yè)都把抗生素這塊賣出去了?！币装速t說，雖然技術(shù)的革新提高了效率，但由于藥物審批越來越嚴(yán)格，尤其是臨床數(shù)據(jù)要求越來越全面，必須保證足夠的臨床試驗(yàn)時(shí)間，新藥的研發(fā)周期仍然漫長，“少說也要一二十年?！毕鄬?duì)而言，耐藥菌出現(xiàn)的速度卻越來越快。“以前是幾年才會(huì)出現(xiàn)耐藥菌，現(xiàn)在一兩年就不管用了，快的還有幾個(gè)月的。”
易八賢認(rèn)為，除了氣候、環(huán)境等因素的影響，耐藥菌加速出現(xiàn)與抗生素濫用不無關(guān)聯(lián)。“明明一代抗生素就可以治好的，偏偏要用二代，這就像用炮彈打蚊子?！彼e例說，在北歐一些國家，現(xiàn)在青霉素依然有效，而在國內(nèi)已經(jīng)更新?lián)Q代好幾輪了。
抗生素研發(fā)跟不上應(yīng)像免疫規(guī)劃一樣重視
漫長的研發(fā)周期與加速出現(xiàn)的耐藥菌像一場拉鋸戰(zhàn)，減弱了企業(yè)研發(fā)抗生素的動(dòng)力。
“2000年以前大學(xué)還有抗生素專業(yè)，現(xiàn)在已經(jīng)沒有專門的研究學(xué)科了?！币装速t說，抗生素的臨床應(yīng)用越來越廣，但國家的重視程度并沒有跟上。過去是國家全額撥款，現(xiàn)在研究所直接面向市場，“企業(yè)需要什么研究所搞什么，不能創(chuàng)收的研發(fā)方面自然力不從心，所以我們研究所才漸漸成為唯一一個(gè)還在堅(jiān)持研發(fā)的抗生素工業(yè)研究所”。
易八賢說，去年以前國家每年給該研究所的撥款只有幾十萬元，這些連給離退休職工和老專家們的保險(xiǎn)、醫(yī)療費(fèi)都不夠。因?yàn)閷?shí)施國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)計(jì)劃，明年起研究所每年可以得到上千萬的撥款，但即便如此，“相對(duì)于研發(fā)需要投入的巨額資金，也只是杯水車薪。”
為了彌補(bǔ)缺口，研究所目前主要通過為企業(yè)提供技術(shù)服務(wù)“創(chuàng)收”?！安贿^都還是抗生素領(lǐng)域內(nèi)的事?！贬槍?duì)這種狀況，易八賢呼吁，希望國家能引導(dǎo)科研單位、企業(yè)對(duì)抗生素研發(fā)領(lǐng)域的重視，增加投入，“要是能像重視免疫規(guī)劃一樣重視抗生素研發(fā)，研發(fā)格局肯定不是現(xiàn)在這樣?！?/font>
□探秘抗生素研發(fā)
抗生素有替代品我國研究剛開始
研究所的300多人里，王輅所在的生物部是最大的一個(gè)團(tuán)隊(duì)。這里不僅承擔(dān)著改良制藥工藝的任務(wù)，還肩負(fù)著研發(fā)抗生素替代品的重任。
王輅介紹，目前抗生素的替代品有4個(gè)領(lǐng)域，經(jīng)比較后認(rèn)為比較可行的是噬菌體和噬菌體酶。“噬菌體不是病原體，它干的是攻擊細(xì)菌的活?！比藗兛梢酝ㄟ^噬菌體去攻擊引起疾病的細(xì)菌，來治療細(xì)菌感染。而傳統(tǒng)的抗生素會(huì)不分青紅皂白，殺死所有它遇到的細(xì)菌，好的細(xì)菌也難逃一劫。但噬菌體不會(huì)破壞人的微生物平衡，一種噬菌體只攻擊一類致病細(xì)菌，所以病毒對(duì)噬菌體產(chǎn)生抗藥性的幾率也被降低了。
“這個(gè)理念已經(jīng)存在很久了，只是我們國家最近幾年才開始研究?！蓖踺`說，二戰(zhàn)后就有國家開始研究了，并進(jìn)行了臨床使用。從研發(fā)到新藥上市同樣需要漫長的周期，“開始研究”，就是在做一種技術(shù)性儲(chǔ)備。
國內(nèi)最全菌種庫最冷只有-196℃
為研發(fā)抗生素，研究所位于成都龍?zhí)豆I(yè)區(qū)的總部有著國內(nèi)最全的菌種庫。這個(gè)最大的“寶庫”存放著5萬5千株，55萬份微生物菌種。
三個(gè)凍庫從4℃到-196℃
“寶庫”名為微生物菌種資源保藏管理中心，核心地區(qū)是3個(gè)看似普通的房間。厚厚的鐵門一打開，寒氣撲面而來。第一間溫度維持在0-4℃，第二間溫度降到了零下80℃，第三間更加寒冷，用于保存菌株的液氮溫度為-196℃，皮膚一接觸就會(huì)凍傷。
每個(gè)鐵柜，都有專人保存鑰匙。一個(gè)柜子10層，拉開一層，滿滿都是5厘米長的玻璃瓶，每種菌株至少保存有10瓶。
全國刨土只臺(tái)灣香港沒去
這個(gè)菌庫在研究所成立之初建立，隨著幾代人的積累，已經(jīng)成為全國品種最齊全的菌種資源保藏管理中心。每一種新菌種的發(fā)現(xiàn)，都是這里的工作人員身體力行的結(jié)果。王輅說：“我們也許是全國唯一一家進(jìn)行‘地毯式’搜集、發(fā)掘的中心了?！?/font>
“地毯式”搜集，是指工作人
員刨遍了全國各個(gè)深山老林里的土，只為提取出土壤中的菌株。每年，中心都會(huì)固定進(jìn)行4次采樣，每次半個(gè)月到一個(gè)月，專門到遠(yuǎn)離人類生活區(qū)的地方采集土壤、枯枝樹葉、植物等。
中心主管郭義東今年33歲，上山下鄉(xiāng)已經(jīng)是他的常態(tài)。為了尋找生物多樣性豐富的地方，不同經(jīng)緯度、海拔的地方都得去。全國大江南北，除了臺(tái)灣、香港，哪里的土他都刨過。川西高原海拔四五千米的高山，上下也就一天?！熬N離開原生的環(huán)境久了會(huì)衰減、死亡，所以我們必須將它們迅速進(jìn)行處理?！?/font>
新的菌種越來越難以發(fā)現(xiàn)
這些常人不屑一顧的泥土，其中都埋藏著寶貝。經(jīng)過低溫烘干、研細(xì)、稀釋后，泥土中的菌株就會(huì)在培養(yǎng)皿中開始生長。再經(jīng)過分類和鑒定，就能判斷是什么菌種。隨著時(shí)間推移，新的菌種已經(jīng)越來越難以發(fā)現(xiàn)，不過中心工作人員仍在堅(jiān)持每年進(jìn)行采樣，只為了找到新的菌種。
對(duì)菌種進(jìn)行篩選，提取活性物質(zhì)，然后再進(jìn)行藥效學(xué)研究、臨床試驗(yàn)等一系列程序，才有可能研發(fā)出一種新的抗生素?！叭祟惏l(fā)現(xiàn)的抗生素鼻祖青霉素，就是從一種叫做青霉菌的菌株培養(yǎng)液中提取的藥物?！惫x東說。
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