血管形態(tài)改變是腫瘤生長過程中的必須環(huán)節(jié)，但是現(xiàn)有的研究缺少對血管形態(tài)的無創(chuàng)性手段。同時，血管形態(tài)的改變與臨床治療預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。本研究中北卡羅萊納大學(xué)計算機輔助醫(yī)學(xué)中心的Elizabeth Bullitt團隊利用MRA技術(shù)對乳腺癌轉(zhuǎn)移腦腫瘤中血管形態(tài)的變化進行了研究，并進一步探索了血管形態(tài)改變其與臨床治療預(yù)后的關(guān)系。研究成果發(fā)表在Radiology上。研究目的：1.確定MRA是否可以用來量化乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療期間的顱內(nèi)血管形態(tài)變化； 2.比較血管卷曲度與傳統(tǒng)方法在腫瘤治療預(yù)后之間的差異。材料與方法：選取22例年齡在31-61歲之間的女性，對其在開始拉帕替尼乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移治療前和治療后2個月進行影像學(xué)數(shù)據(jù)的收集。使用計算機代碼從MRA圖片中提取血管。并對血管數(shù)目、半徑和曲折度的變化等血管形態(tài)相關(guān)參數(shù)進行建模和計算。隨后，用相同的計算方法獲得34名健康對照受試者（19名女性，15名男性；年齡范圍19-72歲）的血管形態(tài)相關(guān)參數(shù)，并將其作為后續(xù)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化的常模。然后對基于血管形態(tài)參數(shù)、腫瘤體積和臨床指標(biāo)的治療預(yù)后情況進行比較。研究結(jié)果：與健康對照組相比，所有患者均顯示出血管卷曲度的異常改變。隨后，我們對所有患者進行拉帕替尼乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移的治療。其中，（86％）患者在治療后2個月未出現(xiàn)血管卷曲度的明顯改善，但在治療后4個月出現(xiàn)腫瘤的明顯生長（基于腫瘤體積和臨床指標(biāo)的判斷）。另外3例（14％）患者在治療后2個月顯示出血管卷曲度一定程度的改善。血管卷曲度的改善在血管層面上主要表現(xiàn)為小異常血管脫落而大血管伸直。在進一步的隨訪中顯示，其中的兩名患者在6個月后均有明顯的好轉(zhuǎn)。這提示血管卷曲度能夠比傳統(tǒng)方法提前1-2個月對可能發(fā)生的失敗治療的結(jié)果進行有效預(yù)測。結(jié)論：本研究結(jié)果證實了腦轉(zhuǎn)移瘤的治療過程中使用MRA對血管形態(tài)變化進行定量化分析的可行性。同時，血管卷曲度的能夠更早地對腫瘤治療進行預(yù)后。研究背景：當(dāng)腫瘤組織生長超過1-2立方毫米時，就會涉及到血管新生，即：從已有的血管中生長出新的血管。但是已有的研究中，尚缺乏關(guān)于血管新生研究的非侵入性的手段。另一方面，已有的研究表明，動物模型在注入癌細胞24小時內(nèi)，血管卷曲度呈現(xiàn)出顯著的改變，且這種異常的血管卷曲度與腫瘤的惡性程度和腫瘤組織的范圍均存在一定的關(guān)系。這可能是由腫瘤區(qū)域血管壁的改變引起的。同時，基于動物模型的研究顯示，血管卷曲度的異常是基于抗血管生成的腫瘤治療方式的重要潛在機制。本研究旨在通過前瞻性的研究來確定MRA在乳腺轉(zhuǎn)移腦腫瘤治療中對于血管形態(tài)變化的敏感性。同時將其與傳統(tǒng)的預(yù)后方式進行對比，探索其在腫瘤治療預(yù)后中的意義。研究人群：研究人群總共分為兩組，A組為乳腺轉(zhuǎn)移腦腫瘤組；B組為健康對照組。 A組被試是來自參加拉帕替尼多中心II期臨床試驗的22名女性（21-61歲，平均年齡為52歲）。這些女性在本研究過程中將接受可轉(zhuǎn)移至大腦的HER2陽性乳腺癌的治療。該藥物（拉帕替尼）研究的入選條件包括HER2陽性乳腺癌、新發(fā)或進行性腦轉(zhuǎn)移、以及至少一個直徑大于1 cm的腫瘤病變。我們對A組被試在藥物治療前和藥物治療2個月后進行了影像學(xué)數(shù)據(jù)的收集。 B組被試是來自MRA數(shù)據(jù)庫中的健康人群（19-72歲，平均年齡38歲；女性19歲，男性15歲）的34名健康被試。被試無高血壓、糖尿病、癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神病史。B組的影像學(xué)數(shù)據(jù)主要用于獲取人群的常模，對A組被試的數(shù)據(jù)進行標(biāo)準(zhǔn)化。但是其人口學(xué)數(shù)據(jù)與A組群體存在不匹配現(xiàn)象。 研究過程中收集的影像學(xué)數(shù)據(jù)包括拉帕替尼治療前和拉帕替尼治療后2個月的T1和T2加權(quán)像的MRA圖像、T1加權(quán)的增強圖像。 本研究使用自編的代碼對血管參數(shù)進行計算。計算步驟如下： 2.將分割得到的血管連接形成血管樹，每個血管在數(shù)學(xué)上都使用4維的矩陣對其進行表示。矩陣的前三維表示血管在大腦中的位置，最后一維表示血管的半徑。本研究中血管參數(shù)的計算包括：血管數(shù)量、平均半徑、血管平均卷曲度等。這些參數(shù)的計算使用角度總和度量（the sum of angles metric,SOAM）、感染計數(shù)指標(biāo)（the inflection count metric，ICM)、和惡性概率（malignancy probability，MP)等方法進行計算。 在基礎(chǔ)臨床試驗中使用一維RECIST測量存在一個問題，即：腫瘤大小的順序估計可能會因成像截面角度的變化而出現(xiàn)差異。因此，本研究通過使用程序定義腫瘤并用多邊形繪制，挑選本研究中的測量的腫瘤。腫瘤體積的計算方法是依據(jù)上一步挑選標(biāo)記的腫瘤的體素數(shù)量乘以體素的大小，并以立方厘米作為單位。我們將相對于治療前水平至少20％的體積增加或減少定義為腫瘤體積具有意義的增加或減少，即腫瘤惡性程度的增加或降低。 我們對健康被試、乳腺轉(zhuǎn)移腦腫瘤患者拉帕替尼治療前和拉帕替尼治療后2個月、及腫瘤惡性程度改善的病患的腦影像數(shù)據(jù)計算得到的血管形態(tài)相關(guān)參數(shù)的值進行了均值和標(biāo)準(zhǔn)差的計算。然后根據(jù)離群值的判斷依據(jù)，得出所有患者血管形態(tài)相關(guān)的參數(shù)均不屬于正常人群的范圍。 本研究根據(jù)已有研究將MP下降20％確定為血管正?；纳飿?biāo)記。隨后，根據(jù)藥物治療2個月后，MP的改善情況，將患者分為兩組：MP（惡性概率）無改善組（n=19）和MP改善組（n=3）。并對兩組患者治療前后的腫瘤體積和臨床指標(biāo)分別進行比較分析。 為了確定血管卷曲度的正?；欠衽c具有異常的小血管的脫落、初始曲折血管的矯直或兩者均有關(guān)，以及變直的血管是否位于腫瘤邊界之外，我們使用三維顯示對分割的血管和腫瘤進行了檢查，并手動尋找了四個可以在不同角度的圖像中均具有確定位置、且位于腫瘤區(qū)域內(nèi)的血管。這四個血管包括一對額極動脈、后腦動脈和小腦上動脈。隨后，我們對對這四個血管形態(tài)相關(guān)的參數(shù)進行了測量和比較。 與健康被試數(shù)據(jù)相比，所有患者在藥物治療前均呈現(xiàn)出都有明顯的血管卷曲度的異常（表1）。在治療兩個月后，19名患者的MP無改善。對這19名患者治療前后的腫瘤體積使用RECIST和腫瘤體積進行分析比較，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，其中9例患者的腫瘤呈現(xiàn)出顯著增加。其余10例患者的腫瘤體積無變化或出現(xiàn)減少。但這10例患者在治療4個月后，腫瘤體積出現(xiàn)增大。這提示基于臨床標(biāo)準(zhǔn)的治療失敗的時間窗是治療后3.9個月；基于腫瘤體積的治療失敗的時間窗是治療后3.1個月；基于血管形態(tài)的治療失敗的時間窗是2.0個月。表1.健康對照組和乳腺轉(zhuǎn)移腦腫瘤患者的血管形態(tài)相關(guān)參數(shù) 在治療兩個月后，3例患者的MP出現(xiàn)改善（降低>20%）圖1、圖2和圖3分別對這三名患者的腫瘤體積、血管形態(tài)進行可視化。圖1.第一例MP改善的被試在治療期間血管形態(tài)的正?；?/span>
（a）中箭頭所指為治療前的腫瘤中心；
（b）中箭頭所指為治療2個月后的腫瘤中心。與圖a相比，圖b中，肉眼可見的腫瘤體積的減小
（c）從左到左的角度，三維繪制腦血管和分割得到的腫瘤（灰色區(qū)域）。藍色=右頸和右中腦循環(huán)，青色=左頸和左中腦循環(huán)，金色=后腦循環(huán)，紅色=前腦循環(huán)。
（d）血管三維渲染白色矩形表示以e放大的區(qū)域。該區(qū)域延伸到腫瘤邊緣之外。
（e）治療前額極動脈的放大區(qū)域其中左額極動脈出現(xiàn)明顯的卷曲度的（箭頭）。其中，右額極動脈平行于左額極動脈并位于其上方，附近出現(xiàn)多個中小血管分支和卷曲度的異常。
（f）從左到右（與c圖和e圖相同的角度），對治療后2個月的腦血管進行三維渲染。白色矩形表示以g放大的區(qū)域。
（g）治療后2個月，放大額極動脈區(qū)域。與e中治療前的血管具有相同的放大倍數(shù)。其中，肉眼可見到g圖中左額極動脈的伸直，右額極動脈的半徑減小，中型分支的伸直和小的異常血管消失。
圖2.第二例MP改善的被試在治療期間血管形態(tài)的正?；?。 （a）T1加權(quán)像下增強顯示的多發(fā)性小腦腫瘤。 （b）分割腫瘤的三維渲染（灰色區(qū)域），左小腦上動脈和左后腦動脈。其中肉眼可見，左小腦上動脈卷曲度的異常（箭頭），而后腦動脈也出現(xiàn)小程度的卷曲度的異常。 （c）相同于b圖的三圍渲染，其中肉眼可見的異常的動脈卷曲度的正常化。圖3.第三例MP改善的被試在治療期間血管形態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)化。三維渲染顯示了在治療過程中丟失的小的異常血管。左圖顯示了治療前的左中腦循環(huán)。但是，在治療后兩個月，異常的小血管分支和卷曲度消失 由MP(惡性概率)改善的三名患者的三維血管顯示可見，藥物治療前異常升高的MP在藥物治療后出現(xiàn)降低，提示血管卷曲度異常的正常化。這可能是由于異常卷曲度的小血管的消失和大動脈的明顯伸直。 本研究通過對比基于臨床標(biāo)準(zhǔn)、腫瘤體積和血管形態(tài)對于拉帕替尼治療乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移失敗的時間窗，血管形態(tài)能夠更早地對治療結(jié)果進行預(yù)測。但同時，本研究存在一個問題，即：MP改善的人群和無改善的人群比例不均衡，且MP改善的人較少。當(dāng)樣本量增多或者樣本比例發(fā)生改變時，本研究的結(jié)論可能會發(fā)生改變。即便如此，本研究依舊提示MRA在腫瘤預(yù)后中的具有潛在的意義和作用。1. 較為簡單而常規(guī)的判斷方法是：大于或小于正負3*sigma（標(biāo)準(zhǔn)差），即認(rèn)為單個樣本不屬于該群體。2. 根據(jù)已知的統(tǒng)計量（均值、方差），也有關(guān)于離群值的檢驗方法，例如：拉依達法、4d法、肖維勒法等。原文：Blood Vessel Morphologic Changes Depicted with MR Angiography during Treatment of Brain Metastases: A Feasibility Studydoi: https://doi.org/10.1148/radiol.2453061889
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