離子通道病

　　離子通道病是指離子通道的結(jié)構或功能異常所引起的疾病，具體表現(xiàn)在編碼離子通道亞單位的基因發(fā)生突變或表達異常，或體內(nèi)出現(xiàn)針對通道的病理性內(nèi)源性物質(zhì)時，離子通道的功能發(fā)生不同程度的減弱或增強，導致機體整體生理功能紊亂，形成某些先天性或后天獲得性疾病，主要累及神經(jīng)、肌肉、心臟、腎臟等系統(tǒng)和器官.迄今為止，研究比較清楚的離子通道病主要涉及鉀、鈉、鈣、氯通道領域。

鉀離子病

　　鉀離子通道在所有可興奮性和非興奮性細胞的重要信號傳導過程中具有重要作用，其家族成員在調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、心率、胰島素分泌、神經(jīng)細胞分泌、上皮細胞電傳導、骨骼肌收縮、細胞容積等方面發(fā)揮重要作用.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鉀通道病有常染色體顯性良性家族性新生兒驚厥(benign familial neonatal convulsions，BFNC)、1-型發(fā)作性共濟失調(diào)(episodic ataxia type 1)、陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥伴發(fā)作性共濟失調(diào)(paroxysmal choreoathetosis with episodicataxia)、癲癇、1-，2-，5-，6-型長QT綜合征、Jervell和Lange-nielsen綜合征[3]、Andersen綜合征[4]等.

鈉離子病

　　鈉離子通道在大多數(shù)興奮細胞動作電位的起始階段起重要作用，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鈉通道病有高鉀型周期性麻痹、正常血鉀型周期性麻痹、部分低鉀型周期性麻痹、先天性副肌強直、各型鉀加重的肌強直、先天性肌無力、3-型長QT綜合征、1-型假性醛固酮減少癥、Liddle綜合征[5]、全面性癲癇熱性發(fā)作疊加癥(generalized epilepsy with febrile seizures plus)[6]等.

鈣離子病

　　鈣離子通道廣泛存在于機體的不同類型組織細胞中，參與神經(jīng)、肌肉、分泌、生殖等系統(tǒng)的生理過程.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的鈣通道病有家族性偏癱型偏頭痛、低鉀型周期性癱瘓、2-型發(fā)作性共濟失調(diào)、6-型脊髓小腦共濟失調(diào)、中央脊髓性肌病(central core disease of muscle)、惡性高熱、Lambert-Eaton肌無力綜合征[7]、癲癇等.

氯離子病

氯離子通道廣泛分布于機體的興奮性細胞和非興奮性細胞膜及溶酶體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細胞器的質(zhì)膜，在細胞興奮性調(diào)節(jié)、跨上皮物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細胞容積調(diào)節(jié)和細胞器酸化等方面具有重要作用.已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的氯通道病有先天性肌強直(Thomsen型)、隱性遺傳全身性肌強直(Becker型)、囊性纖維化病、遺傳性腎結(jié)石病、3-型Bartter綜合征[8]等.

離子通道電位的基本結(jié)構。通過產(chǎn)生動作電位或形成電位梯度，神經(jīng)元之間信息得以傳遞。細胞興奮時，一些通道開放而另一些關閉，離子通過細胞膜并產(chǎn)生電位變化。膜電位變化既可產(chǎn)生“全或無”的動作電位，也可產(chǎn)生梯度電位，使細胞膜極性增高或降低。Siegelbaum等將膜通道的特性總結(jié)為：（1）傳導離子，（2）識別和選擇特定的離子，（3）針對特定的電、機械或化學信號，開放和關閉通道。靜息膜電位和膜電位變化均有賴于各種離子通道和一些膜轉(zhuǎn)運體。通道廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，存在于細胞體、樹突、軸索和突觸，存在于神經(jīng)肌肉接頭和肌膜上。通道的數(shù)目及類型依細胞類型及其位置而不同。在軸索離子通道主要為Na＋和 K＋通道；在有髓纖維郎飛氏結(jié)處有高密度的Na＋通道；在神經(jīng)肌肉接頭處有高密度的煙堿型Ach配基門控通道；Cl－通道對肌細胞來說特別重要，70％肌細胞靜息膜電位取決于Cl－通道。
細胞膜上存在數(shù)種類型通道：非門控性、門控性、和第二信使門控性通道。非門控性通道開放或關閉與簡單的離子濃度梯度有關，而門控性通道需要一種“鑰匙”來打開通道之門。通道的開放和關閉需要通道構型變化，然而僅僅部分構型變化特征被弄清楚。近來Siegelbaum等提出三種通道開放和關閉的物理構型模型。
通道是脂質(zhì)膜內(nèi)大分子蛋白復合體。在結(jié)構上，常?？煞譃椴煌牡鞍讍挝唬ǚQ為通道亞單位）。每一亞單位具有不同功能，由不同的基因編碼，大多數(shù)通道包含有一主要亞單位和3～4個輔助亞單位。在電壓門控通道，主要亞單位為α亞單位，能夠執(zhí)行通道的功能。在Na＋、K＋和Ca2+通道，主要亞單位在功能上獨立，而其輔助亞單位對其起調(diào)節(jié)作用。最近Doyle等利用高分辨率的X線晶體圖像觀察到K＋通道，由4個多肽亞單位組成，其圍繞中心孔隙對稱排列。
離子通道常呈現(xiàn)三種狀態(tài)：開放、和二種關閉狀態(tài)（靜息關閉和失活關閉）。通道“門”可通過多種機制激活，包括電壓、機械變化，PH值變化，結(jié)合配基（如神經(jīng)遞質(zhì)），或直接通過第二信使系統(tǒng)激活。因此，門控性通道可依據(jù)其激活機制不同進行分類：電壓門控性、配基門控性、質(zhì)子門控性等。通道對一些特別離子具有優(yōu)先通透性，包括鈉、鉀、氯和鈣離子。在非門控性通道，離子流依離子濃度梯度通過通道。離子的流動是被動運動，涉及K＋外流和Na＋內(nèi)流。膜電位可按照Nernst公式來計算。K＋外流和Na＋內(nèi)流這種趨勢通過Na＋-K＋泵的活動得以平衡，Na＋-K＋泵消耗ATP逆電化學梯度轉(zhuǎn)運這二種離子。
非門控性通道包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞上的Na＋、K＋通道。在靜息神經(jīng)元，通過非門控性通道，外流的K＋與內(nèi)流的Na＋相平衡，膜電位保持恒定。細胞激活時，興奮性突觸電位激發(fā)電壓門控性Na＋通道開放，Na＋大量內(nèi)流并超過K＋外流量。電壓門控Na＋內(nèi)流導致細胞去極化，然后K＋通道介導細胞復極。
電壓門控性通道是指一類通道，其傳導性受膜電位變化的影響。這些通道擁有電壓感受器，對膜電場十分敏感。感受器激發(fā)通道蛋白構型改變，使通道“門”開放或關閉，從而決定通道的通透性。電壓門控性通道家族包括Na＋、K＋、Ca2+、及Cl－通道。神經(jīng)系統(tǒng)包含多種多樣的電壓門控性通道。目前在神經(jīng)元至少發(fā)現(xiàn)4種不同類型的K＋通道。我們知道有10類Na＋及3類Ca2+電壓門控性通道。
質(zhì)子門控性通道對PH值變化敏感，低PH值激活這類通道。目前3種質(zhì)子門控性通道已被克?。罕掣嵝愿袘ǖ溃?/span>DRASIC），酸性感應離子通道（ASIC）和哺乳動物退化蛋白同系物（MDEG-1）。PH值降低時這些通道對Na＋開放，DRASIC同時對Ca2+開放。這些通道廣泛分布于神經(jīng)組織。ASICs具有二種變體：ASIC-α和ASIC-β，ASIC-β只存在于感覺神經(jīng)元，其功能仍不清楚。
配基門控性通道也是離子通道，通過與神經(jīng)遞質(zhì)或其它化學物質(zhì)結(jié)合來調(diào)節(jié)通道傳導性。已知的激活這類通道的神經(jīng)遞質(zhì)有：谷氨酸，甘氨酸，GABA和乙酰膽堿。研究較深入的是位于神經(jīng)肌肉接頭處的煙堿型Ach受體通道，這種受體是由5個不同亞單位（α～γ）組成的細胞膜內(nèi)蛋白。在肌肉組織該受體存在2個α亞單位，每個亞單位含有4個α螺旋區(qū)域（M1～M4），M2區(qū)形成通道的中心孔隙，M2區(qū)外邊界和內(nèi)邊界部的氨基酸帶負電荷，構成對離子選擇性的過濾器。電壓門控性通道允許Na＋或K＋內(nèi)流，而Ach受體開放時對Na＋、K＋、和Ca2+均有通透性。
神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸受體存在二種形式：親離子型和親代謝型。親代謝型受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族。親離子型谷氨酸受體通道進一步可分為NMDA，AMPA/KA和KA受體通道。GABA受體可分為二類：GABAA和GABAB。GABAA受體由5個亞單位組成，在不同種屬以及大腦不同區(qū)域，該受體由不同組合的亞單位組成。目前對GABAB受體知之甚少。當遞質(zhì)與GABAA受體結(jié)合（GABAA受體上二個結(jié)合位點需被激活）后，通道開放，允許Cl－流入細胞內(nèi)。甘氨酸門控通道與Cl－通道相似。GABA和甘氨酸受體通道均屬抑制性離子通道。
配基也可以為其它化學物質(zhì)，如環(huán)核苷酸。對這類信號作出反應的通道稱為環(huán)核苷酸門控性（CNG）通道。環(huán)核苷酸直接與通道結(jié)合并激活通道，在視網(wǎng)膜和嗅球已發(fā)現(xiàn)存在CGMP和CAMP通道。光刺激視網(wǎng)膜后，激活CGMP受體，引起通道關閉及光感受體超極化。相反，黑暗使通道開放，Na＋離子內(nèi)流，光感受體去極化。在嗅球上皮細胞，3分子的CAMP激活CNG通道，通道開放，Na＋和Ca2+離子進入神經(jīng)元，使神經(jīng)元去極化。
機械性門控通道在接受到壓力或牽拉刺激后激活，已發(fā)現(xiàn)存在于感覺和運動神經(jīng)元。Walker等從果蠅感覺剛毛的神經(jīng)元中克隆到一種離子通道，同時發(fā)現(xiàn)剛毛運動可轉(zhuǎn)換為電沖動。該受體突變后，機械運動誘導的感覺信號消失。該實驗提示果蠅剛毛是研究人耳毛細胞較好的模型，有利于進一步了解遺傳性感覺神經(jīng)性耳聾。
第二信使門控性通道的開放或關閉是通過第二信使間接的細胞內(nèi)作用而實現(xiàn)。例如蕈毒堿型Ach受體激活膜G-蛋白受體，然后關閉K＋通道。這一過程由二個步驟完成：配基結(jié)合啟動細胞內(nèi)化學過程，和第二步通道門控活動，離子通道是通過磷酸化或CAMP、CGMP來激活的。蕈毒堿型Ach受體、5-羥色胺和腎上腺素能受體均屬第二信使門控通道。
通道由蛋白質(zhì)集聚而成，通道結(jié)構取決于基因編碼的蛋白質(zhì)。每一蛋白亞單位由不同基因編碼，而且一種蛋白質(zhì)存在數(shù)種異構體，每種異構體間編碼基因又不同。我們已知50余種編碼通道亞單位的基因?；蛲蛔?nèi)菀赘淖兲囟ㄍǖ赖慕Y(jié)構，使通道功能異常。闡明這些通道的分子結(jié)構和遺傳學特征，有助于深入了解其功能及其在遺傳性疾病中的作用。隨著對通道亞單位功能的進一步了解，我們可能發(fā)現(xiàn)特異有效的治療方法。