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細(xì)胞膜離子通道
  • 生物學(xué)名詞

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細(xì)胞膜離子通道的功能,除了可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的滲透壓,也是維持細(xì)胞膜電位的重要分子,而神經(jīng)細(xì)胞要進行訊號傳導(dǎo),便是靠離子的進出以造成膜電位的變化。雖然科學(xué)家對于細(xì)胞膜上離子通道已有相當(dāng)程度的了解,對于離子通道所具有的特殊選擇性,也從能蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)大略獲得解釋,但是一直缺乏一套完整詳細(xì)的分子作用機制。原因是,要做出膜蛋白三維結(jié)構(gòu)的高解析度影像,非常不容易。

  • 中文名

  • 細(xì)胞膜離子通道

  • 適用領(lǐng)域

  • 醫(yī)學(xué)

  • 所屬學(xué)科

  • 生物

  • 功    能

  • 調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外的滲透壓

  • 屬    性

  • 維持細(xì)胞膜電位的重要分子

提出過程

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1998年,麥金農(nóng)做出了鏈霉菌的離子通道蛋白質(zhì)KcsA的高解析三維結(jié)構(gòu)影像,并首度從原子層次去了解離子通道的作用方式。KcsA離子通道中有一種“濾嘴”,能讓鉀離子(K+)通過,卻不允許同族元素中體積更小的鈉離子(Na+)通過,這令科學(xué)家百思不得其解。但是麥金農(nóng)根據(jù)KcsA的立體結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)離子通道中“濾嘴”邊上的四個氧原子的位置,恰好跟鉀離子在溶液中的情況一樣,亦即濾嘴邊上的氧與水分子的氧距離相同,所以鉀離子能夠安然通過通道,一如在水中一樣;但鈉離子尺寸較小,無法順利接上濾嘴邊上的四個氧原子,因此只能留在水溶液,而無法輕易穿過通道。而離子通道的開關(guān)會受到細(xì)胞的控制,麥金農(nóng)發(fā)現(xiàn),離子通道的底部有個閘門,當(dāng)離子通道接收到特定的訊號,離子通道蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)便會發(fā)生改變,因此造成閘門的開關(guān)。
麥金農(nóng)對于鉀離子通道的結(jié)構(gòu)與作用機制的研究,是生物化學(xué)、生物物理等領(lǐng)域的一大突破,也為神經(jīng)疾病、肌肉與心臟疾病的新藥物開發(fā),指引了新的方向。

研究簡史

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生物電產(chǎn)生機制的研究中發(fā)現(xiàn)了生物膜對離子通透性的變化。1902年J.伯恩斯坦在他的膜學(xué)說中提出神經(jīng)細(xì)胞膜鉀離子選擇通透性。1939年A.L.霍奇金與A.F.赫胥黎用微電極插入槍烏賊巨神經(jīng)纖維中,直接測量到膜內(nèi)外電位差。1949年A.L.霍奇金和B.卡茨在一系列工作基礎(chǔ)上提出膜電位離子假說,認(rèn)為細(xì)胞膜動作電位的發(fā)生是膜對納離子通透性快速而特異性地增加,稱為“鈉學(xué)說”。尤其重要的是,1952年A.L.霍奇金和A.F.赫胥黎用電壓鉗技術(shù)槍烏賊巨神經(jīng)軸突上對細(xì)胞膜的離子電流電導(dǎo)進行了細(xì)致地定量研究,結(jié)果表明Na+和K+的電流和電導(dǎo)是膜電位和時間的函數(shù),并首次提出了離子通道的概念。他們的模型 (H-H模型)認(rèn)為,細(xì)胞膜的K+通道受膜上4個帶電粒子的控制,當(dāng)4個粒子在膜電場作用下同時移到某一位置時,K+才能穿過膜。另一方面,1955年,卡斯特羅和B.卡茨對神經(jīng)-肌肉接頭突觸傳遞過程的研究發(fā)現(xiàn):突觸后膜終板電位的發(fā)生,是由于神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(Ach)作用于終板膜上受體的結(jié)果,從而確認(rèn)了受化學(xué)遞質(zhì)調(diào)控的通道。60年代,用各種生物材料對不同離子通透性的研究表明,各種離子在膜上各自有專一性運輸機構(gòu),曾經(jīng)提出運輸機構(gòu)是載體、洞孔和離子交換等模型。1973年和1974年,C.M.阿姆斯特朗、F.貝薩尼利亞及R.D.凱恩斯、E.羅賈斯兩組分別在神經(jīng)軸突上測量到與離子通道開放相關(guān)的膜內(nèi)電荷的運動,稱為門控電流,確認(rèn)了離子通道的開放與膜中帶電成分運動的依從性。1976年E.內(nèi)爾和B.薩克曼創(chuàng)立了離子單通道電流記錄技術(shù),并迅速得到推廣應(yīng)用,近年用這種技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一些新型離子通道,為深入研究通道的結(jié)構(gòu)和功能提供了有力的工具。80年代初,學(xué)者們先后從細(xì)胞膜上分離和純化了一些運輸離子的功能性蛋白質(zhì),并在人工膜上成功地重建了通道功能,從而肯定了離子通道實體就是膜上一些特殊蛋白質(zhì)分子或其復(fù)合物。近年,科學(xué)家應(yīng)用基因重組技術(shù)研究離子通道的結(jié)構(gòu),1982和1984年,紐莫及合作者先后測定了N型Ach受體和Na+通道蛋白氨基酸序列。

研究方法

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離子通道結(jié)構(gòu)和功能的研究需綜合應(yīng)用各種技術(shù),包括:電壓和電流鉗位技術(shù)、單通道電流記錄技術(shù)、通道蛋白分離、純化等生化技術(shù)、人工膜離子通道重建技術(shù)、通道藥物學(xué)、基因重組技術(shù)及一些物理和化學(xué)技術(shù)。

基本特征

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離子通道依據(jù)其活化的方式不同,可分兩類:一類是電壓活化的通道,即通道的開放受膜電位的控制,如Na+、Ca2+、Cl-和一些類型的K+通道;另一類是化學(xué)物活化的通道,即靠化學(xué)物與膜上受體相互作用而活化的通道,如 Ach受體通道、氨基酸受體通道、Ca2+活化的K+通道等。1、選擇性:指一種通道優(yōu)先讓某種離子通過,而另一些離子則不容易通過該種通道的特性。例如鈉通道開放時,鈉離子可通過,而鉀離子則不能通過。2、開關(guān)性:離子通道存在兩種狀態(tài),即開放和關(guān)閉狀態(tài)。多數(shù)情況時,離子通道是關(guān)閉的,只在一定的條件下開放。通道由關(guān)閉狀態(tài)轉(zhuǎn)為開放的過程稱為激活,由開放轉(zhuǎn)為關(guān)閉狀態(tài)的過程稱為失活。通道的開放與激活過程有一定的速率,通常很快,以毫秒(ms) 計算。

通道分類

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離子通道的開放和關(guān)閉,稱為門控。根據(jù)門控機制的不同,將離子通道分為三大類:⑴電壓門控性,又稱電壓依賴性或電壓敏感性離子通道:因膜電位變化而開啟和關(guān)閉,以最容易通過的離子命名,如鉀、鈉、、氯通道四種主要類型,各型又分若干亞型。⑵配體門控性又稱化學(xué)門控性離子通道由遞質(zhì)與通道蛋白質(zhì)受體分子上的結(jié)合位點結(jié)合而開啟,以遞質(zhì)受體命名,如乙酰膽堿受體通道、谷氨酸受體通道、門冬氨酸受體通道等非選擇性陽離子通道一系由配體作用于相應(yīng)受體而開放,同時允許鈉、鈣 或鉀通過。⑶機械門控性又稱機械敏感性離子通道是一類感受細(xì)胞膜表面應(yīng)力變化,實現(xiàn)胞外機械信號向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)的通道,根據(jù)通透性分為離子選擇性和非離子選擇性通道,根據(jù)功能作用分為張力激活型和張力失活型離子通道。此外,還有細(xì)胞器離子通道,如廣泛分布于哺乳動物細(xì)胞線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道,位于細(xì)胞器肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng),膜上的受體通道、受體通道。電壓門控鈣通道(VGC) 分為L 型(Long - lasting) 、N 型(No - Long lasting,non - tsansient) 、T 型(Transient) 和P/ Q 四個亞型.L 型通道:電導(dǎo)較大、失活慢、持續(xù)時間長、需要強的去極化才能激活,在心血管、內(nèi)分泌和神經(jīng)等多種組織中表達(dá),參與電- 收縮耦聯(lián)和調(diào)控代謝。T型通道:電導(dǎo)小、失活快、弱的去極化電流即能激活,它主要分布在心臟和血管平滑肌,觸發(fā)起搏電活動。N 型通道:失活較快、需強的去極化電流激活,僅在神經(jīng)組織中發(fā)現(xiàn),主要觸發(fā)交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。P/ Q 通道:具有相同的α1亞單位(α1A) 統(tǒng)稱為P/ Q 型鈣通道。P/ Q 型鈣通道在神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程中有重要作用。鉀通道:一種廣泛存在于細(xì)胞膜上的鉀離子選擇性通過的蛋白復(fù)合體,在結(jié)構(gòu)和功能上形成通道的一大家庭。鉀離子通道一般可分為四個基本類型:電壓門控鉀通道(Voltage - gated K+ Channels,KV) 、鈣激活鉀通道(Calcium - activated K+ Channels,KCa) 、三磷酸腺苷敏感性鉀通道(ATP – Sensitive K+ Channels,KATP) .電壓門控鉀通道又分為:內(nèi)向整流鉀離子通道(Inward rectifier K+ Channds,Kir)、延遲外向整流鉀通道、瞬時外向鉀通道。
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