眾所周知，我們的大腦和消化道的關(guān)系是非常密切的，比如，當(dāng)我們感到緊張時，可能會引起胃部不適；再比如饑餓的狀態(tài)下，更容易導(dǎo)致情緒焦慮等。這說明駐扎在腸道的菌群會對大腦的行為進行影響，但也只是找到了兩者的相關(guān)性，但對于其中的因果關(guān)系，至今也沒有明確的答案。
因此，在科研界也流行著一句順口溜——“遇事不決，量子力學(xué)； 機制難尋，腸道菌群”。
雖說是句調(diào)侃的話，但也在側(cè)面說明一定的道理：通過識別某些特定的腸道菌，發(fā)掘菌群與大腦之間的聯(lián)系，印證腸道菌群是否是某些神經(jīng)性疾病的誘因，這樣就可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群來預(yù)防或治療這些難以攻克的大腦疾病。
但腸道菌群與大腦之間的這種復(fù)雜的相互作用，很難在老鼠等動物身上進行模擬，因為它們的生理系統(tǒng)與人類之間的差別十分巨大。
為了更好的模擬腸腦軸，《Science Advances》近期發(fā)表了一篇文章 “ Human physiomimetic model integrating microphysiological systems of the gut, liver, and brain for studies of neurodegenerative diseases ” 中報道，麻省理工學(xué)院研究人員開發(fā)了一種可模擬腸腦軸的“多器官芯片”系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含腸、肝、腦、免疫等多個組織器官部件的體外模擬系統(tǒng)，可以實現(xiàn)大腦、肝臟和結(jié)腸之間的相互作用。
腸-腦軸芯片
我們知道，帕金森?。≒D）是神經(jīng)退行性疾?。∟D）的典型，與腸道微生物和全身免疫功能相關(guān)，其病因尚未明確，同時也沒有有效的療法。PD作為晚期發(fā)作的慢性神經(jīng)退行性疾病，在神經(jīng)元遭受明顯損害后，會聚集大量錯誤折疊的α-突觸核蛋白，并會導(dǎo)致大腦喪失對運動控制的能力。早在幾年前，Sarkis Mazmanian教授的研究發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸與小鼠帕金森病之間存在聯(lián)系，該研究表明細菌所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸會加速疾病的發(fā)展，但在無菌小鼠中卻沒有那么快。因此，麻省理工的團隊想利用器官芯片技術(shù)來進一步的探索。
該研究團隊利用器官芯片技術(shù)平臺開發(fā)了腸-肝-大腦微生理系統(tǒng)來研究帕金森?。≒D）中的腸-肝-腦互作。該系統(tǒng)將腸胃和肝臟的微生理系統(tǒng)與人源多功能干細胞衍生的腦器官進行連接，同時在培養(yǎng)過程中，在培養(yǎng)基中加入CD4+ T細胞循環(huán)，來模擬帕金森患者的病理模型。并通過該模型發(fā)現(xiàn)，腸-肝-腦之間的互作會增強大腦神經(jīng)元以及膠質(zhì)細胞相關(guān)成熟特征基因的表達。通過加入腸道微生物相關(guān)的短鏈脂肪酸（SCFA）可以增加PD患者病理相關(guān)基因的表達。
該器官芯片系統(tǒng)，為3個重復(fù)單元，每個單元有腸、肝、以及大腦MPS，該系統(tǒng)具有按照生理縮放比例的精確流量控制。同時，具有獨立的液體混合系統(tǒng)和電路系統(tǒng)。
首先，通過對腦微生理系統(tǒng)、腦微生理系統(tǒng)+腸肝系統(tǒng)、腦微生理系統(tǒng)+腸肝系統(tǒng)+免疫細胞三種模式的比較發(fā)現(xiàn)，含有免疫細胞以及腸肝系統(tǒng)的腦生理模型中的有助于成熟神經(jīng)元體內(nèi)平衡的相關(guān)基因，如GAP43和CNR1等有所增加，在有Treg/TH17免疫細胞存在的情況下，相互作用期間，神經(jīng)元成熟度的增強將更加明顯。同時相關(guān)的細胞因子異丙胺、干擾素等水平也在顯著增加，這表明免疫的相互作用，可以促使大腦膠質(zhì)細胞的成熟。
在轉(zhuǎn)錄和代謝特征上，也驗證了這一點，通過使用帶有PD的A53T相關(guān)突變的神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞來建立PD腦芯片，由于這種突變會導(dǎo)致α-突觸核蛋白的積累，從而損害神經(jīng)元并引起腦細胞炎癥。
該PD腦芯片具有PD相關(guān)的轉(zhuǎn)錄和代謝特征，如該PD腦芯片中的CYP26B1的表達顯著增加，GNPMB是一種糖蛋白，同PD患者一樣，也是過度表達。同時PD腦芯片中也存在豐富的間質(zhì)酸和肌酸代謝?？傊?，上述結(jié)果表明該PD腦芯片達到了PD的基本代謝和轉(zhuǎn)錄。
通過加入短鏈脂肪酸（SCFA）發(fā)現(xiàn)，可以有效的減少相關(guān)PD炎癥因子的水平，通過PCA分析發(fā)現(xiàn)，不管有沒有免疫細胞Treg/TH17細胞的加入都會看到樣本數(shù)據(jù)有一定的偏移。TH17細胞是在炎癥條件下可穿過血腦屏障的淋巴細胞之一，其產(chǎn)生的IL-17有助于PD的發(fā)展，但SCFA的加入可以促進Terg細胞的分化，并增加T 細胞的效應(yīng)功能。
通過對比有無免疫細胞的情況下，加入SCFA后，來對PD腦芯片中與病理相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)進行分析發(fā)現(xiàn)，SCFA對PD腦芯片在轉(zhuǎn)錄水平上的影響表現(xiàn)出不同的機制，如蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)的PABPC1、蛋白質(zhì)分解相關(guān)的SERPINA3等基因上調(diào)，這樣的結(jié)果導(dǎo)致膠質(zhì)細胞激活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯誤折疊水平升高。
同時，在相同條件下，Terg/TH17細胞和SCFA的存在顯著增強病理相關(guān)的小膠質(zhì)（DAM），特別是依賴TREM2階段DAM的相關(guān)基因的上調(diào)。
同時麻省理工的團隊還發(fā)現(xiàn)，在SCFA作用下的一些PD腦芯片的獨特轉(zhuǎn)錄變化，SCFA對PD腦芯片的影響相比于對照組而言，影響更大。也就是說，在健康腦細胞而言，短鏈脂肪酸對于腦細胞是有利的，不僅可以增加神經(jīng)元細胞的成熟度，可以增強免疫功能，促進神經(jīng)元相關(guān)功能基因的表達。
但在PD腦芯片中，正好相反，SCFA可以減少與神經(jīng)發(fā)生的相關(guān)通路，同時增加了與神經(jīng)退行性病理學(xué)相關(guān)的基因表達。
總而言之，短鏈脂肪酸可以通過腸道來影響神經(jīng)元，但這種影響在健康腦細胞和患病腦細胞之間是不一樣的，對于健康細胞而言，短鏈脂肪酸的存在可以有效幫助腦細胞成熟，但對于患病腦細胞而言，這種有益的作用就沒有了，相反，帶來的更多的是蛋白質(zhì)的錯誤折疊和細胞死亡。
在該文章，首先實現(xiàn)了在體外通過構(gòu)建腸腦軸來實現(xiàn)大腦體外模型特征，這一點就很值得稱贊，同時腸細胞也采用的是正常的結(jié)腸組織HC176，這同時也將免疫細胞和干細胞誘導(dǎo)的腦細胞帶入到該系統(tǒng)中，來增強系統(tǒng)的生理完整性。
但該文章僅僅是利用了腸道細菌所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸來進行驗證，并沒有加入真正的腸道細菌來驗證這種模型的作用，小編猜測可能有兩個原因，一是加入腸道菌會由于無法控制細菌的擴增導(dǎo)致整個系統(tǒng)的崩潰，二是該系統(tǒng)是開放式系統(tǒng)，無法對厭氧菌進行測試。
但該腸腦軸模型已經(jīng)很厲害了，這種新穎的模式已經(jīng)可以模擬腸道微生物對大腦的和帕金森病的模擬，來揭示一些腸道微生物與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)聯(lián)。
參考文獻：
Publisher URL：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33514545/
DOI：10.1126/sciadv.abd1707
編輯｜harry ；grimmi 校對｜zmin
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