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隨著近年來科學(xué)家們對微生物群-腸-腦軸（MGB）的探索深入，它在抑郁癥、自閉癥、帕金森氏癥等疾病中所起的作用也被逐一揭示。大量研究表明，腸道微生物組成的變化會影響神經(jīng)系統(tǒng)，而移植腸道菌群也可以轉(zhuǎn)移微生物行為或生理表型。
微生物群-腸-腦軸的研究始于2004年，當(dāng)時研究人員發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）對壓力的反應(yīng)比有菌小鼠要強(qiáng)烈的多。
發(fā)展至今，微生物群-腸-腦軸相關(guān)的研究已經(jīng)囊括了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)及中樞免疫系統(tǒng)。例如，近年來大量研究所涉及的到的腸道微生物、HPA、自主神經(jīng)系統(tǒng)中的交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)（迷走神經(jīng)）、腸神經(jīng)系統(tǒng)都屬于這個范疇。
圖1:腸道微生物-中樞神經(jīng)系統(tǒng)-外圍免疫系統(tǒng)相互作用示意圖
其中，短鏈脂肪酸（SCFAs）作為微生物代謝產(chǎn)物，能夠直接或間接參與微生物群-腸-腦軸的交流；加之，短鏈脂肪酸具有的神經(jīng)活性，也能夠參與其他腸腦信號通路，進(jìn)而對免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生更廣泛的影響，頗受學(xué)界關(guān)注。
因此，知幾未來研究院回顧了近年來有關(guān)短鏈脂肪酸介導(dǎo)微生物群-腸-腦軸的高分研究，和大家一起來探討短鏈脂肪酸在心理和神經(jīng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著怎樣的作用，相關(guān)的微生物干預(yù)療法又有著怎樣的效果。
我們先來認(rèn)識一下今天的主角
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什么是短鏈脂肪酸？
短鏈脂肪酸(Short-chain fatty acids,SCFAs)是一類由厭氧細(xì)菌或酵母菌所產(chǎn)生的飽和脂肪酸，人體內(nèi)最多最常見的短鏈脂肪酸有三種：乙酸、丙酸、丁酸。
SCFAs的主要產(chǎn)生部位是結(jié)腸，而它的種類和數(shù)量則主要取決于腸道內(nèi)菌群組成、消化時間（在腸道運轉(zhuǎn)的時間）、宿主-微生物代謝通量以及宿主食物中的纖維含量。
表2:常見短鏈脂肪酸及其代謝菌種
這一點，和風(fēng)靡全球的游戲《模擬人生》其實有點類似，玩家創(chuàng)造叫做Sims的模擬人物，修建房屋，為他創(chuàng)造適宜的生活環(huán)境、規(guī)劃一個完滿的人生，而他的情緒、期望和境遇也會影響你的行為和下一步?jīng)Q策。
在人體中，短鏈脂肪酸就扮演了Sims的角色，而腸道就是那所房子，我們的每一次行為都會改變房屋內(nèi)的環(huán)境，進(jìn)而影響到體內(nèi)短鏈脂肪酸的代謝，而這些改變最終又會通過微生物群-腸-腦軸反過來牽制或影響我們的情緒、思想，甚至是行為。
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人體如何代謝短鏈脂肪酸？
短鏈脂肪酸在被結(jié)腸細(xì)胞吸收之后，會進(jìn)入線粒體的三羧酸循環(huán)中，為細(xì)胞產(chǎn)生 ATP 和能量。其中，乙酸、丙酸和丁酸都可以作為肝細(xì)胞的能量底物；而乙酸鹽還參與了膽固醇和脂肪酸的合成。
值得一提的是，短鏈脂肪酸可以通過血腦屏障（BBB）——一種天然存在于血管和大腦之間、能夠阻止某些物質(zhì)由血液進(jìn)入大腦的“保護(hù)裝置”。研究顯示，給小鼠靜脈注射乙酸酯后，小鼠大腦立即可吸收約3%的乙酸酯；如果是結(jié)腸注射，那么20分鐘后，大腦就可以吸收約2%。
圖3:血腦屏障示意圖。血腦屏障由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微血管壁與周圍的神經(jīng)膠質(zhì)膜所組成，中間深紅色區(qū)域為血管，淺紅色部分為內(nèi)皮細(xì)胞，藍(lán)色部分為星形膠質(zhì)細(xì)胞，黃色為周細(xì)胞，灰色區(qū)域為神經(jīng)及腦組織
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短鏈脂肪酸如何參與和影響腦-腸軸調(diào)控？
目前短鏈脂肪酸對腦-腸軸的影響的相關(guān)研究主要是基于動物試驗，缺乏人類試驗證據(jù)。其調(diào)控和影響主要包括以下幾個方面：
1）與SCFA 受體相互作用
目前研究最多的的SCFA 受體有兩種：GPR43和 GPR41，后來被分別命名為游離脂肪酸受體2（FFAR2）和游離脂肪酸受體3（FFAR3），可以與甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽結(jié)合。
FFAR2主要在腸內(nèi)分泌L細(xì)胞、血管系統(tǒng)和免疫細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞）中表達(dá)；FFAR3則是在結(jié)腸、腎臟、交感神經(jīng)系統(tǒng)和血管中表達(dá)，特別是在頸上神經(jīng)節(jié)中表達(dá)量極高。
其中，丙酸可以通過FFAR3作用于周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘導(dǎo)的腸道葡萄糖生成，是短鏈脂肪酸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接證據(jù)。這一點也與已知的丁酸增加腸內(nèi)葡萄糖的生成路徑截然不同——丁酸是直接促使腸道葡萄糖生成基因G6PC 和 PCK1增加。
圖4:短鏈脂肪酸細(xì)胞信號通路
2）抑制組蛋白脫乙酰酶
組蛋白脫乙酰酶能夠直接調(diào)控DNA的表達(dá)，已被證實與大腦發(fā)育及包括抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默癥和成癮在內(nèi)的一系列神經(jīng)精神疾病直接相關(guān)。
而細(xì)胞內(nèi)的丁酸鹽、丙酸鹽以及乙酸酯能抑制組蛋白脫乙酰酶的活性，促進(jìn)組蛋白的超乙?；X動物的臨床前研究也表明，抑制組蛋白脫乙酰酶能夠在恐懼、焦慮和創(chuàng)傷中起到增強(qiáng)認(rèn)知的作用，未來或可與心理治療結(jié)合使用，對疾病進(jìn)行長期治療，并預(yù)防復(fù)發(fā)。
小鼠研究表明，通過腹腔注射丁酸鈉（100mg / kg / 天，連續(xù)10天）可改善自閉癥小鼠的社會功能障礙，且不會帶來與運動和焦慮相關(guān)的不良影響。另一項研究則提示了不同濃度的短鏈脂肪酸或?qū)聿煌慕Y(jié)果——高劑量丁酸鈉（1.2g / kg）丁酸鈉可促進(jìn)血漿應(yīng)激標(biāo)志物皮質(zhì)酮、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和葡萄糖水平增加，而低劑量（200 mg/kg）僅能輕微增加促腎上腺皮質(zhì)激素水平。
值得注意的是，現(xiàn)有的這些動物研究中，丁酸通常是在超生理濃度下給予的。因而對于丁酸和其他短鏈脂肪酸是如何影響大腦的具體機(jī)制，以及利用短鏈脂肪酸對抑制組蛋白脫乙酰酶的需要的合理劑量及潛在反應(yīng)，都還有待進(jìn)一步研究。
圖5:短鏈脂肪酸從膳食纖維進(jìn)入全身代謝的路徑示意圖
3）直接或間接影響免疫通路
在《一文讀懂腸道菌在炎癥性腸病發(fā)病、治療、預(yù)防和管理中的作用》中，我們給大家介紹過腸道菌對腸道的三層保護(hù)：腸道微生物群以及腸上皮內(nèi)的粘液和細(xì)胞組成的物理屏障、腸道分泌物構(gòu)成的化學(xué)屏障、體液免疫參與的第三層守護(hù)。
而短鏈脂肪酸能直接作用于腸道屏障保護(hù)作用，影響我們的免疫系統(tǒng)。
例如，丁酸鹽能夠通過激活A(yù)MP-激活蛋白激酶（AMPK）或降低claudin 2的表達(dá)，來改變緊密連接蛋白的表達(dá)，從而達(dá)到增強(qiáng)腸道屏障功能、降低腸道炎癥的效果，以此就能夠幫助我們保持腸道的完整性。
圖6:短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)大腦功能的潛在通路
又如，短鏈脂肪酸能夠直接促進(jìn)包括中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DCs)、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞以及T細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞的分化、募集和活化。具體來說，包括激活細(xì)胞中的FFAR2來影響中性粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子；抑制單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的成熟，改變它們捕獲抗原的能力；通過促進(jìn)TH1細(xì)胞和TH17細(xì)胞生成直接影響T細(xì)胞，抑制DC成熟和調(diào)節(jié)免疫介質(zhì)間接調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化等多種路徑。在無菌小鼠中，也能觀察到由于小膠質(zhì)細(xì)胞缺陷而導(dǎo)致的先天免疫反應(yīng)。
這也意味著，經(jīng)由免疫細(xì)胞在系統(tǒng)循中的功能，短鏈脂肪酸可以直接影響全身炎癥的發(fā)生；這一點對于腦免疫及調(diào)控神經(jīng)性炎癥來說，意義重大，甚至可能影響大腦和神經(jīng)元的功能。
比如，口服丁酸和丙酸已被證實可以促進(jìn)小鼠外周血淋巴細(xì)胞的正常生成。又如，小鼠在接受抗生素治療后，海馬神經(jīng)功能和記憶保留會出現(xiàn)下降，而重建腸道微生物群，可以影響LY6Chi單核細(xì)胞數(shù)量，進(jìn)而抵消大腦功能層面的改變。
不過，目前利用短鏈脂肪酸調(diào)控人類全身炎癥的研究還比較少，從小鼠到人體研究，還有很長一段路。在29項補(bǔ)充益生菌和26項研究補(bǔ)充益生菌和益生元混合物對全身炎癥的影響的研究中，盡管48%益生菌補(bǔ)充案例和53%的益生菌和益生元混合物補(bǔ)充案例中，都觀察到了炎癥標(biāo)志物降低，但只有5項研究考量了短鏈脂肪酸水平的前后變化。
4）調(diào)控內(nèi)分泌路徑
現(xiàn)有證據(jù)表明，在人類中補(bǔ)充可發(fā)酵多糖，能夠促使結(jié)腸中的短鏈脂肪酸激活G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），從而促進(jìn)腸道激素如胰高血糖素樣肽1（GLP1）和PYY的分泌。同時，這一過程又能通過系統(tǒng)循環(huán)或迷走神經(jīng)傳入，反過來影響我們的食欲和食物攝入。
比如，GLP1能夠影響我們在看到食物（或食物圖片）時，大腦相應(yīng)區(qū)域的反應(yīng)；此外，GLP1也在學(xué)習(xí)和記憶功能中扮演著重要角色。想一想，有的人可能輕易地被食物圖片勾起饞蟲或是回憶，而有的人不會，答案或許就在于此。
另一項研究則提示，食用菊酯丙酸酯可以促進(jìn)結(jié)腸丙酸酯增加，同樣能夠改變大腦對于食物的預(yù)期和反應(yīng)，包括對高熱量食物圖片的主觀吸引力下降，以及隨意用餐時能量攝入減少。
其他能夠影響大腦功能且受短鏈脂肪酸影響的激素還有瘦素、胃饑餓素和胰島素，但這些研究都比較少，相應(yīng)的調(diào)控機(jī)制都尚不明朗。
具體來說，瘦素是一種厭食性激素，所有短鏈脂肪酸都能調(diào)節(jié)瘦素的產(chǎn)生，瘦素信號的中斷與阿茲海默病、抑郁癥、躁郁癥和精神分裂癥有關(guān)。胃饑餓素是產(chǎn)生食欲的主要激素，也與學(xué)習(xí)和記憶功能有關(guān)，并參與應(yīng)激、抑郁和焦慮的調(diào)節(jié)，研究表明，在瘦人和肥胖人群中，攝入菊粉增加了血清短鏈脂肪酸水平，能夠降低胃饑餓素水平。胰島素大家都不陌生，是維持人體血糖平穩(wěn)的關(guān)鍵，大量研究表明，胰島素和大腦認(rèn)知功能、情緒和心理應(yīng)激作用有關(guān)；有人體研究表明，補(bǔ)充抗性淀粉（30g/天，連續(xù)4周）可以增加體內(nèi)的短鏈脂肪酸，提高全身和肌肉胰島素敏感性。
圖7:抗性淀粉的來源?？剐缘矸壑冈诮】等梭w小腸中不能被消化，但卻可在大腸中被微生物分解的淀粉及其降解產(chǎn)物
圖片來源：愛幼媽媽
5）影響迷走神經(jīng)
迷走神經(jīng)是人的腦神經(jīng)中最長和分布范圍最廣的一組神經(jīng)，支配著呼吸系統(tǒng)、心臟等器官的感覺、運動和腺體的分泌，以及幾乎所有的消化道。
研究顯示，短鏈脂肪酸可以直接激活迷走神經(jīng)傳入。2018年，一項研究發(fā)現(xiàn)，分別向小鼠腹腔注射乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽（6 mmol/kg）后，小鼠的食物攝取量會得到抑制，抑制作用最強(qiáng)的是丁酸鹽，其次是丙酸鹽和乙酸鹽；而切斷迷走神經(jīng)，可以減弱這種抑制作用。短鏈脂肪酸對迷走神經(jīng)食欲抑制的作用可能是由FFAR3介導(dǎo)。
6）其他體液途徑
一些研究提示，與正常小鼠相比，無菌小鼠的血腦屏障通透性增加，而采用丁酸鹽處理，可以使血腦屏障通透性降低到與腸道菌群正常的小鼠相當(dāng)?shù)乃?/strong>。
丙酸同樣能夠保護(hù)血腦屏障的完整性。體外試驗表明，當(dāng)人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(hCMEC / D3暴露于1μM的丙酸24小時，即可抑制部分與微生物感染相關(guān)的非特異性炎癥反應(yīng)的通路。
短鏈脂肪酸的這些保護(hù)作用可能與進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)短鏈脂肪酸具有神經(jīng)活性特性有關(guān)。在小鼠中，通過血腦屏障攝取的乙酸鹽改變了下丘腦中的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、谷氨酰胺和 GABA 的水平，并增加了厭食性神經(jīng)肽表達(dá)。丙酸則誘導(dǎo)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞中色氨酸羥化酶（tryptophan 5-hydroxylase 1）的表達(dá)，色氨酸羥化酶是參與合成血清素的酶——血清素是一種有助于振奮心情、防止情緒低落或抑郁的重要大腦化學(xué)成分。此外，丙酸和丁酸還誘導(dǎo)酪氨酸羥化酶基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響到多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素生物合成。
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短鏈脂肪酸與常見的心理及精神疾?。号两鹕?、阿爾茨海默氏癥、自閉癥、抑郁癥
盡管短鏈脂肪酸在微生物群-腸-腦軸（MGB）有著潛在的關(guān)鍵作用，但目前將短鏈脂肪酸和心理及精神疾病直接聯(lián)系起來的因果研究還相對較少，且存在異質(zhì)性，結(jié)果并不一致，甚至相互矛盾。
我們以疾病為維度，為大家梳理一下現(xiàn)有的代表性研究證據(jù)：
1）帕金森氏癥
帕金森病患者糞便中產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群豐度低于濃度低于健康對照組，糞便短鏈脂肪酸濃度也低于健康對照組。
在帕金森病動物模型中，丁酸鹽可以改善運動障礙和多巴胺缺乏癥。
澳大利亞一項前瞻性研究表明，地中海飲食型神經(jīng)退行疾病干預(yù)飲食（MIND）與12年內(nèi)認(rèn)知障礙的發(fā)生率降低有關(guān)。
在一個帕金森氏癥小鼠模型中，口服短鏈脂肪酸混合物促進(jìn)了遺傳易感小鼠的神經(jīng)炎癥和運動障礙，加劇帕金森氏癥相關(guān)癥狀。
2）阿爾茨海默癥
通過組蛋白脫乙酰酶抑制作用，可以恢復(fù)了老年癡呆癥小鼠模型的記憶功能，并增加了與關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)相關(guān)的基因的表達(dá)。
戊酸、丁酸和丙酸通過干擾蛋白質(zhì)之間的相互作用的β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生，可以破壞其組裝成神經(jīng)毒性低聚物這一過程，避免其引發(fā)阿爾茲海默癥。
3）自閉癥
短鏈脂肪酸在自閉癥中的作用也是有爭議的。
患有自閉癥的兒童糞便中短鏈脂肪酸水平低于健康對照組，然而，自閉癥患兒糞便短鏈脂肪酸水平的改變可能與纖維攝入、腸道微生物群組成的改變或腸道傳輸時間的變異等多種因素有關(guān)。
用短鏈脂肪酸（主要是丙酸鹽）治療嚙齒類動物，通過不同的給藥方法（腦室內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下和口腔），均可誘導(dǎo)類似自閉癥的行為和大腦的改變。
中國一項小型自閉癥兒童的腸道菌群研究發(fā)現(xiàn)，自閉癥患者糞便中乙酸和丁酸鹽水平較低，產(chǎn)丁酸菌群（疣微菌科、真桿菌屬、毛螺菌科和Erysipelotrichaceae）豐度下降；而戊酸相關(guān)細(xì)菌（酸桿菌門）豐度增加，戊酸水平較高。
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4）抑郁癥
抑郁癥患者糞便短鏈脂肪酸水平低于健康對照組。
將抑郁癥患者的糞便微生物群移植到無菌大鼠中，可以傳播焦慮樣行為，但其糞便短鏈脂肪酸水平高于接受健康對照組大鼠的糞便短鏈脂肪酸水平。
糞便中的丁酸水平與兒童的情緒問題相關(guān)。
在躁狂癥動物模型中，丁酸鈉逆轉(zhuǎn)了大鼠前額皮質(zhì)、海馬、紋狀體和杏仁核的行為亢進(jìn)和線粒體呼吸鏈復(fù)合叢的低活性，并逆轉(zhuǎn)了大鼠的類抑郁和類躁狂行為。
在用抗生素處理的無菌小鼠中，給予短鏈脂肪酸使其對可卡因的獎賞反應(yīng)正?；绊懪c成癮相關(guān)的行為。
此外，與丁酸鹽相關(guān)的微生物群變化也與神經(jīng)炎癥的變化有關(guān)。
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如何獲取短鏈脂肪酸？給普通人的建議
如前面章節(jié)我們所提到的，短鏈脂肪酸的獲取可以通過補(bǔ)充活的益生菌或是引入相關(guān)益生元兩種方式來進(jìn)行。
研究中采用的方式有直接口服、靜脈注射、灌腸或使用酯化纖維；但對于大多數(shù)人來說，飲食是影響腸道健康及其微生物組成的最重要因素之一，也是最易付諸于實踐的調(diào)整方式。
圖8:地中海飲食金字塔
圖片來源：愛幼媽媽
例如，地中海飲食包含有大量的新鮮蔬果（植物性食物），其中所富含的膳食纖維等成分可以被有益菌所利用，經(jīng)其代謝轉(zhuǎn)變成短鏈脂肪酸。有充分的證據(jù)表明，使用益生菌和益生元，或堅持地中海飲食可增加結(jié)腸短鏈脂肪酸的水平，進(jìn)而對心理功能的產(chǎn)生積極影響。
此外，以地中海飲食為基礎(chǔ)的干預(yù)，也被證實可以間接增加精神分裂癥患者的短鏈脂肪酸，被認(rèn)為與改善免疫，減少與疾病相關(guān)的心血管死亡相關(guān)。
有關(guān)地中海飲食和短鏈脂肪酸的研究，知幾未來研究院分享，大家也可以通過下面的鏈接進(jìn)行回顧。
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