1： 路線設(shè)計(jì)和選擇
A）經(jīng)濟(jì)（原料價(jià)格，商業(yè)化資源多少；收率高低；路線是否是線形）
B）安全（物料的使用，單元反應(yīng)操作）
C）注冊(cè)起始原料的初步估計(jì)（如果路線起始原料就是注冊(cè)起始原料，此項(xiàng)歸為A因素關(guān)于注冊(cè)起始原料的選擇請(qǐng)參考ICH Q11并關(guān)注Org Process Res Dev 2014 18 (5) pp 587-600）。
D）基因毒（原料、中間體或者必須試劑是否涉及基因毒，如果涉及能否避開，基因毒不可怕，可怕的是分析方法的開發(fā)）
在QBD（quality by design）理念指導(dǎo)下，通過對(duì)產(chǎn)品雜質(zhì)概況的初步了解，綜合上面因素確定工藝路線。
二：工藝優(yōu)化
QBD是一種風(fēng)險(xiǎn)降低工具，目的保證每批API產(chǎn)品質(zhì)量都是一樣的合格的。他的運(yùn)用主要是三個(gè)階段，第一階段是目標(biāo)API的明確（QTPP），第二階段是設(shè)計(jì)和理解（產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和理解；工藝的設(shè)計(jì)和理解），第三階段是實(shí)現(xiàn)階段（控制策略和持續(xù)改進(jìn)）。在工藝研發(fā)中到底什么是QBD，如果你能通過理解和控制工藝的關(guān)鍵變量（CPP和CMA），進(jìn)而控制產(chǎn)品的質(zhì)量（CQA），這就是QBD。（Org. Process Res. Dev. 2015,19(11), 1634–1654）
一個(gè)完整的工藝優(yōu)化應(yīng)該包括六部分：
第一部分：優(yōu)化試驗(yàn)得到正常操作范圍（NOR：normal operation range），此時(shí)CPP和CMA應(yīng)該包含在NOR中。只要工藝參數(shù)不超出范圍，工藝可以產(chǎn)出一致的合格的產(chǎn)品。如果公司有條件可以運(yùn)用DOE設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。
第二部分：寬度試驗(yàn)得到證明可以接受的范圍（PAR：proven acceptable range），該工作可以幫助我們確認(rèn)CPP和CMA，我把這部分工作理解為文獻(xiàn)經(jīng)常提到的FMEA（failure mode and effect analysis），有時(shí)候因?yàn)闀r(shí)間的關(guān)系我們很難把所有的工藝參數(shù)都進(jìn)行寬度實(shí)驗(yàn)。
第三部分：延長(zhǎng)工藝時(shí)間試驗(yàn)得到副反應(yīng)或者降解等關(guān)乎產(chǎn)品質(zhì)量的信息；
A）延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間（考察副反應(yīng)和降解雜質(zhì)，尤其高溫反應(yīng)，充分考慮到生產(chǎn)時(shí)反應(yīng)釜降溫時(shí)間以及IPC監(jiān)控時(shí)間，特指HPLC監(jiān)控時(shí)運(yùn)行時(shí)間較長(zhǎng)）
B）延長(zhǎng)后處理濃縮反應(yīng)液或者有機(jī)層溶液的時(shí)間（考察濃縮穩(wěn)定性）
C）延長(zhǎng)后處理酸化或者堿化后反應(yīng)體系的攪拌時(shí)間（考察產(chǎn)品在此條件下的穩(wěn)定性）
D）延長(zhǎng)干燥時(shí)間（考察產(chǎn)品干燥條件下的穩(wěn)定性）
這部分工作同樣可以幫助我們確認(rèn)CPP和CMA。同時(shí)相關(guān)實(shí)驗(yàn)的取樣一定要合理，比如產(chǎn)品在有機(jī)層，降解產(chǎn)物在無機(jī)層，如果取有機(jī)層，數(shù)據(jù)不合理。
第四部分：熱量測(cè)定得到反應(yīng)的放熱情況；主要是安全考慮，以及產(chǎn)品穩(wěn)定性。
第五部分：耐受實(shí)驗(yàn)，又可以稱為加標(biāo)實(shí)驗(yàn)，通過往原料里或者中間體里加入一定量的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，考察工藝去除雜質(zhì)的能力，可以有效的建立原料或者中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第六部分：使用性實(shí)驗(yàn)：目的有兩個(gè)，一個(gè)是考察供應(yīng)商供應(yīng)物料的可用性情況，選擇供應(yīng)商。另一個(gè)是為放大做準(zhǔn)備。
新晶型是否需要開發(fā)或者開發(fā)階段根據(jù)具體項(xiàng)目而定，這里不陳述。下面我重點(diǎn)闡述一下第一部分優(yōu)化以及工藝雜質(zhì)研究第一部分優(yōu)化實(shí)驗(yàn)包含分析方法優(yōu)化和工藝研發(fā)優(yōu)化（反應(yīng)階段、后處理階段、分離階段、凈化階段、純化階段、干燥階段）
反應(yīng)優(yōu)化：
A）起始原料的優(yōu)化（位置異構(gòu)體比如鄰間對(duì)異構(gòu)體的含量，光學(xué)異構(gòu)體含量，assay高低，這些參數(shù)對(duì)后續(xù)產(chǎn)品質(zhì)量影響多大）
B）含水優(yōu)化（起始物料和試劑一般不考察，但有些烷基化反應(yīng)碳酸鉀需要考察含水；溶劑比如THF、DMF等一般需要考察含水，尤其特殊反應(yīng)）
C）試劑優(yōu)化（價(jià)格高低，反應(yīng)轉(zhuǎn)化效率高低，是否屬于或者存在產(chǎn)生基因毒風(fēng)險(xiǎn)，比如烯丙基溴）
D）加料順序和加料方式（加料順序一般有兩個(gè)原則，一是為了滿足特殊反應(yīng)需要，二是安全因素比如放熱放氣和操作因素比如先加固體或者先加液體；加料方式比如滴加、分批加等同樣有兩個(gè)原則，一是滿足反應(yīng)需要，二是放熱放氣等安全因素）
E）反應(yīng)溫度（反應(yīng)溫度一般不推薦大于140度的高溫和低于負(fù)10度的低溫，不建議實(shí)驗(yàn)記錄采用回流溫度。高溫時(shí)容易產(chǎn)生焦油，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品assay偏低，顏色深）
F）pH值（催化量的酸堿可能對(duì)反應(yīng)有很大影響，此項(xiàng)適用于特殊反應(yīng)）
G）反應(yīng)時(shí)間（越短越好，可以選擇升高一定的溫度，此項(xiàng)優(yōu)化和試劑溶劑都有關(guān)系）
H）溶劑種類和用量（參考ICH Q3C, 有的溶劑能提高反應(yīng)轉(zhuǎn)化效率；有的可能產(chǎn)生基因毒比如丙酮，有的可能和反應(yīng)體系中某中間體或者試劑發(fā)生反應(yīng)生成雜質(zhì)；盡力避開DMF/NMP/DMSO，DMSO有時(shí)候會(huì)引起副反應(yīng)以及爆炸事故；至于溶劑用量能少就少，但是少了可能出現(xiàn)投料時(shí)放熱劇烈問題，分子間或者分子內(nèi)反應(yīng)，以及氧化反應(yīng)要特別關(guān)注；特殊溶劑要控制過氧化物含量比如用四氫呋喃作溶劑發(fā)生還原反應(yīng)）。
I）轉(zhuǎn)速（重點(diǎn)指非均相反應(yīng)）
J) 顆粒（有時(shí)候試劑的顆粒能很大影響反應(yīng)速度，比如碳酸鉀的目數(shù)）
K）反應(yīng)的IPC手段，HPLC，TLC，NMR等，這里最重要，一定要保證IPC方法可靠，取樣可靠。
后處理優(yōu)化：有些反應(yīng)可以通過降溫達(dá)到析出產(chǎn)品的目的，注意降溫速度、溫度和產(chǎn)品是否沾到反應(yīng)容器上等問題；有些反應(yīng)需要加入惰性溶劑析出產(chǎn)品，此時(shí)需要優(yōu)化惰性溶劑的種類，同時(shí)也要注意產(chǎn)品沾到反應(yīng)器上的問題；有些反應(yīng)需要淬滅，淬滅方式有正反兩種，注意溫度變化，放熱、放氣、泡沫等問題；有些反應(yīng)需要酸化或者堿化，注意溶液pH值是否有利于析出產(chǎn)品或者有利于體系分液，特別注意乳化現(xiàn)象，對(duì)于需要萃取分液的，要優(yōu)化萃取次數(shù)和每次溶劑用量。
分離優(yōu)化：對(duì)于性狀是液體或者油狀產(chǎn)品，如果不需要純化，可以通過濃縮并置換理想溶劑得到目標(biāo)產(chǎn)品的溶液，通過assay直接用于下一步反應(yīng)。如果需要純化，只好選擇蒸餾了。（工藝研發(fā)過程中自己沒做過蒸餾）,對(duì)于性狀是固體的產(chǎn)品，過濾是最好的選擇，此時(shí)需要優(yōu)化：過濾是否需要氮?dú)獗Ｗo(hù)（產(chǎn)品穩(wěn)定性）；過濾溫度；洗滌濾餅的溶劑和用量；析晶前良性溶劑和惰性溶劑比例（比如萃取液濃縮到一定程度，加入惰性溶劑析晶，萃取液殘留量對(duì)析晶收率可能有很大影響）
凈化操作：在得到API的工藝中，往往需要增加一個(gè)單元操作，澄清過濾，目的除掉不溶解的無機(jī)鹽、活性炭等。
純化優(yōu)化：對(duì)于從反應(yīng)體系中分離的產(chǎn)品達(dá)不到要求時(shí)需要一步純化工藝，對(duì)于非固體方法是蒸餾，對(duì)于固體方法是重結(jié)晶，重結(jié)晶需要優(yōu)化的這里不陳述。
干燥：我只用過托盤干燥，其他沒用過，這里不陳述。
關(guān)于雜質(zhì)研究，這里主要強(qiáng)調(diào)有機(jī)雜質(zhì)，其研究伴隨整個(gè)研發(fā)階段
對(duì)于購(gòu)買原料中的雜質(zhì)：一般情況下大于等于0.10%的雜質(zhì)我們都要研究清楚（我們是這樣做的）。根據(jù)供應(yīng)商提供的工藝路線或者有機(jī)知識(shí)推測(cè)原料中可能含有那些雜質(zhì)，通過購(gòu)買標(biāo)準(zhǔn)品以及其他分析手段研究清楚這些大于等于0.10%的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。通過分析和驗(yàn)證，了解這些已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)是否在后續(xù)工藝中衍生成了新雜質(zhì)，并清楚這些雜質(zhì)或者衍生雜質(zhì)在后續(xù)工藝中的去向。如果后續(xù)工藝去除這些雜質(zhì)效果較好，可以放寬原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果效果不好采取原料控制。在這部分工作中，位置異構(gòu)雜質(zhì)和光學(xué)異構(gòu)雜質(zhì)一般都會(huì)做到后續(xù)工藝中，并在合適的步驟去除這些雜質(zhì)，讓雜質(zhì)分布呈“倒金字塔”模式，減少后期分析驗(yàn)證工作量。
對(duì)于中間體雜質(zhì)：一般情況下大于等于0.07%的雜質(zhì)我們都要研究清楚,以降低風(fēng)險(xiǎn)。通過反應(yīng)機(jī)理和分析手段究清楚這些大于等于0.07%的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。通過分析和驗(yàn)證，了解這些已知結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)是否在后續(xù)工藝中衍生成了新雜質(zhì)，并清楚這些雜質(zhì)或者衍生雜質(zhì)在后續(xù)工藝中的去向。如果后續(xù)工藝去除這些雜質(zhì)效果較好，可以放寬中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如果效果不好采取中間體控制。如果利用現(xiàn)有手段不能確定大于等于0.07%的某未知雜質(zhì)，需要增加一步純化工藝，讓該未知雜質(zhì)小于0.07%，并保證多批次都能小于0.07%。對(duì)于接近API的中間體雜質(zhì)：一般情況下大于等于0.05%的雜質(zhì)我們都要研究清楚。
API雜質(zhì)：這里不陳述，如果前面工作做得好，API中雜質(zhì)利用上述研究方法和控制策略應(yīng)該很容易解決問題。具體API中雜質(zhì)涉及元素雜質(zhì)ICH Q3D（最近FDA文件顯示該項(xiàng)比以前更重要）、無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)雜質(zhì)ICH Q3A、溶劑殘留ICH Q3C、基因毒雜質(zhì)ICH M7（部分基因毒有公開數(shù)據(jù)，沒有公開的簡(jiǎn)單點(diǎn)就是TTC原則，盡管其方法很保守，其含量會(huì)給分析部門帶來很大挑戰(zhàn)）、晶型雜質(zhì)、異構(gòu)體雜質(zhì)等Org. Process Res. Dev. 2015, 19, 1725?1730，該文章簡(jiǎn)單陳述了ICHQ3D, ICH Q3C, ICH M7, ICH Q7, ICHQ12)
雜質(zhì)譜研究策略要采用“倒金字塔”模式，有利于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立、分析方法驗(yàn)證等工作，雜質(zhì)不是研究的越多越好，應(yīng)該是越充分越好。
聯(lián)系客服
