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GW641597X是GSK正在開發(fā)中的PPAR-alpha受體拮抗劑，主要用于心血管疾病的治療。

一、工藝優(yōu)化歷程

初始工藝及第一代優(yōu)化

開發(fā)了初始工藝，成功完成前期的小批量合成任務(wù)，但是仍舊存在一些問題制約著以后的工藝放大。

對初始工藝的問題以及優(yōu)化策略總結(jié)如下：

步驟	主要問題	優(yōu)化方法
2~3	20V的溶劑丙酮反應(yīng)三天時間 4.5eq溴異丁酸乙酯 2會形成苯酚鉀鹽沉淀溴異丁酸乙酯是基因毒性雜質(zhì)	丙酮換成乙醇10V 滴加溴異丁酸乙酯，減少反應(yīng)時間和用量
3~4	m-CPBA不經(jīng)濟(jì)	/
6~7	回流32h 羥胺蒸餾有風(fēng)險	三乙胺替換碳酸鉀，反應(yīng)時間從32h減到1.5h 中間體7直接結(jié)晶，避免蒸餾。收率從76%提高到93%
5+8~9	需要反應(yīng)時間較長	中間體4反應(yīng)到5不分離直接和8偶聯(lián)
9~1	THF混溶性較差，脫乙酯效率低	變性乙醇替代THF
API重結(jié)晶	使用2V甲苯，導(dǎo)致體系濃稠	8V變性乙醇重結(jié)晶

使用優(yōu)化后的工藝生產(chǎn)了1kg，不過優(yōu)化后的路線依舊存在問題：

第二代優(yōu)化

步驟	主要問題	優(yōu)化方法
2~3	溴異丁酸乙酯需要補(bǔ)加后處理比較復(fù)雜，不適合放大	滴加時間延長到7h 正己烷萃取液直接用于反應(yīng)
3~4	m-CPBA不經(jīng)濟(jì)，具有安全隱患	使用NaBO₃和乙酸氧化
4+8~9	產(chǎn)生較大雜質(zhì)10和11	4脫乙?；鶕Q用叔丁醇鉀，雜質(zhì)10和11較小反應(yīng)完稀釋后直接下步反應(yīng)
API重結(jié)晶	雜質(zhì)10乙醇結(jié)晶無法去除	控制生成量

雜質(zhì)10和雜質(zhì)11是由體系中的乙醇鈉強(qiáng)堿條件和中間體8作用產(chǎn)生：

叔丁醇鉀替換乙醇鈉會引入額外的麻煩，會產(chǎn)生叔丁酯雜質(zhì)12，該雜質(zhì)通過在粗品中使用正庚烷打漿去除。

其中一個生產(chǎn)批次中還發(fā)現(xiàn)一個新產(chǎn)生的雜質(zhì)14，大約1%，產(chǎn)生原因是強(qiáng)堿條件下中間體8自身縮合。

使用該優(yōu)化后工藝在實驗室完成了放大，生產(chǎn)了1.2kg。

第三代優(yōu)化

不過為了適應(yīng)二期臨床的更大需求，需要包括安全性等更全面的評估優(yōu)化。

步驟	主要問題	優(yōu)化方法
3~4	過硼酸鈉的大量使用風(fēng)險正己烷易燃性中間體4高溫易分解	分批加入過硼酸鈉，控制溫度低于30℃ 去除正己烷只用乙酸溶劑控制溫度低于39℃
6~7	7在高溫度(>114oC)下不穩(wěn)定羥胺高溫度(>64oC)下不穩(wěn)定	40~45℃的較低溫度下反應(yīng)3小時
7~8	放大后較多的三乙胺鹽沉淀，影響攪拌三乙胺生成潛在的基因毒性雜質(zhì)氯乙烷	用容易溶解的三丁胺替換三乙胺，不產(chǎn)生大量沉淀氯丁烷不具有遺傳毒性
4+8~9	叔丁醇鉀導(dǎo)致副反應(yīng)增多	用碳酸鉀替換叔丁醇鉀，得到干凈的9

化合物9乙酯水解的過程中也會產(chǎn)生一些開環(huán)雜質(zhì)，中間體7和15通過純化可以去除：

改進(jìn)后的工藝用于藥物的中試生產(chǎn)，兩批次合成了35.4kg
最終的總收率從6計算53%,從2計算為44%,沒有雜質(zhì)超過ICH Q3A規(guī)定的0.1%閾值，其中最大的0.09%的雜質(zhì)鑒定為雜質(zhì)16。
產(chǎn)生原因是溴異丁酸乙酯中含有的2-溴丙酸乙酯反應(yīng)生成。所以有必要在溴異丁酸乙酯中制定標(biāo)準(zhǔn)。

二、基因毒性雜質(zhì)評估

對反應(yīng)體系中的物料/降解/潛在雜質(zhì)評估后，得到以下結(jié)果：

鹽酸羥胺雖然不具有致突變性，歸為5類，但是具有致癌性，需要按照致癌性數(shù)據(jù)計算PDE=23μg/day。
8是一種單官能團(tuán)的烷基氯，應(yīng)控制在每天小于15微克的限量內(nèi),根據(jù)同類氯代烷烴推算。
根據(jù)ICH M7 對長期給藥的描述，單個基因雜質(zhì)日攝入量不超過1.5μg。
該藥物中單個基因毒性雜質(zhì)的限度為2500μg/g。
控制策略依舊是使用清除因子的方法。

所以重新了解一下一些定義：

Required purge factor（所需清除因子）：從起始濃度計算，到清除到合格限度以下所需要的清除因子。

Predicted purge factor （預(yù)估清除因子）：根據(jù)化合物物理化學(xué)性質(zhì)得到的對應(yīng)數(shù)值計算得到。

Measured purge（檢測清除數(shù)據(jù)）：在給定處理階段已清除到特定閾值以下的分析數(shù)據(jù)

Purge Ratio（清除比PR）：預(yù)估清除因子除以所需清除因子

不同的清除比PR數(shù)值對應(yīng)著不同的控制策略：

對以上三個化合物分別討論如下：

溴異丁酸乙酯的控制策略

溴異丁酸乙酯投料2eq，反應(yīng)1eq，剩余1eq，折合為1g/g=1000000μg/g。
降低到2500μg/g的限度需要理論計算所需清除因子為400（1000000/2500=400）。
預(yù)估清除因子為1.0 x 105，PR=1.0 x 105/400=250，處于1000X>PR>100X范圍。
如果按照方法4，需要額外收集一些分析數(shù)據(jù)來支持，如果沒有支持?jǐn)?shù)據(jù)，建議參考方法1/2/3。

溴異丁酸乙酯的額外支持?jǐn)?shù)據(jù)

由于化合物3沒有經(jīng)過分離純化，所以假設(shè)剩余的1eq溴異丁酸乙酯全部帶入化合物4中，事實上取出化合物3，去除溶劑，通過NMR分析發(fā)現(xiàn)，溴異丁酸乙酯剩余的摩爾比小于5%。

現(xiàn)在從化合物4開始計算，含有5%（50000μg/g）的溴異丁酸乙酯，經(jīng)過步驟4a/4b/5反應(yīng)

該階段的預(yù)估清除因子為1.0 x 105
所需清除因子為20（50000/2500=20）
PR=1.0 x 105/20=5000>1000x，所以采用方法4是合理的
在GW641597X的粗品中通過NMR未檢測到溴異丁酸乙酯，進(jìn)一步證明清除數(shù)據(jù)有效

鹽酸羥胺的控制策略

鹽酸羥胺加入2.5當(dāng)量剩余1.5當(dāng)量，換算為1.5g/g=1500000μg/g
羥胺的PDE為23μg/g，相當(dāng)于API中38333μg/g，所需的清除因子為39.1(1500000/38333=39.1)
預(yù)估清除因子為1.0 x 108，PR=1.0 x 108/39=2.56 x 106>1000X
按照方法4控制

中間體8的控制策略

中間體8投料比為1.15eq，剩余為0.15eq
根據(jù)同類氯代烷烴的數(shù)據(jù)得到PDE=15μg/day，在API中含量可以達(dá)到2.5%，但是M7規(guī)定不得超過0.5%，因此取下限5000μg/g。所需清除因子=150000/5000=30
預(yù)估清除因子為1000，PR=1000/30=33<100X
如果沒有足夠的數(shù)據(jù)支持需要參考M7方法1/2/3控制

中間體8的額外數(shù)據(jù)

為了獲得實際的清除因子，通過NMR檢測GW641597X粗品，發(fā)現(xiàn)中間體8殘留大約為0.2%摩爾比。

這個數(shù)值已經(jīng)低于所需的0.5%的限度。

繼續(xù)通過HNMR在GW641597X中檢測，已經(jīng)觀測不到中間體8的殘留，說明采用方法4的控制策略也是合理的。

完成了三個雜質(zhì)的討論，剩下的就是清晰明了的將這些信息整理并提交到監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

簡明扼要的提交資料信息表

工藝路線的繼續(xù)探索

開發(fā)了一條中間體和API均可以通過結(jié)晶純化的路線，該路線也有明顯的優(yōu)勢，主要劣勢是線性合成。

參考文獻(xiàn)：1：Development of a scalable process for the PPAR-alpha agonist GW641597X incorporating Baeyer-Villiger Chemistry and retrospective ICH M7 assessment

2：A consortium-driven framework to guide the implementation of ICH M7 Option 4

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