文：金晶
1
目錄
一、藥物研發(fā)流程
二、原料藥項目工藝設(shè)計考慮
三、回答問題（計算機(jī)管理之?dāng)?shù)據(jù)備份問題）
新藥研發(fā)，需涵蓋多學(xué)科的共同努力、富集多部門的共同協(xié)作，共同完成“夢想”的系統(tǒng)工程。若將立項比作“種子”，IND的過程則猶似“開花”，NDA過程就類似“結(jié)果”。研發(fā)過程的高風(fēng)險，故縱使每個環(huán)節(jié)都傾注其所有，最終亦未必能夠開花結(jié)果。所以在項目實施之初定需好好設(shè)計。
一、藥物研發(fā)流程
10 年時間，花費 10 億美元，研發(fā)一款新藥，無論是利益的驅(qū)動，或是拯救萬千患者的成就感，光就這一份堅持精神就值得做制藥這一行我們都應(yīng)引以為豪。
藥品開發(fā)一般流程：
1、原創(chuàng)新藥（10億美元，10--15年）
靶標(biāo)確定→模型建立→先導(dǎo)化合物→結(jié)構(gòu)調(diào)整→候選藥物→臨床前研究→臨床研究→獲得NDA→生產(chǎn)上市
2、仿制藥（2--5年）
確定被仿藥物→原料藥合成→制劑開發(fā)→生物等效（臨床研究）→確立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)→工藝驗證→獲得ANDA→生產(chǎn)上市
對于仿制藥需要做與原研品的一致性。
原 料 藥
文獻(xiàn)調(diào)研：
1、合成路線：國內(nèi)外文獻(xiàn)、專利中該API的合成方法，并評價各種方法的優(yōu)缺點，特別專注晶型方面。
2、專利權(quán)屬：分析知識產(chǎn)權(quán)方面情況，包括原研及其他公司對目標(biāo)API申請的專利，尤其是已授權(quán)的專利，包括：化合物、中間體、工藝及晶型專利等。詳細(xì)描述專利所保護(hù)的內(nèi)容、期限考慮是否可破解或繞解專利。
3、市場：了解國內(nèi)各大廠商提供API的價格，要關(guān)注不同質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)API的價格差異，特別關(guān)注有批文的企業(yè)情況。
4、方案與目標(biāo)：根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果選擇適合自身實際的合成路線，簡單說明理由，尤其對晶型著重闡述；根據(jù)實際情況提出API的只量控制目標(biāo)與成本控制目標(biāo)，并預(yù)估項目時間。
路線篩選：
1、不同路線對比：詳細(xì)論述反應(yīng)情況，終產(chǎn)品的收率、雜質(zhì)種類，結(jié)合理論選擇最優(yōu)路線，以暫定路線為工藝優(yōu)化的路線。
2、工藝優(yōu)化：包括但不限于，反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化、純化方法優(yōu)化、結(jié)構(gòu)確證、雜質(zhì)研究（來源機(jī)理分析、合成分離制備、結(jié)構(gòu)確證）、晶型研究（選擇依據(jù)、晶型及粒度影響因素、晶型及粒度控制方法）。
3、放大：逐級放大（暫定小試工藝、三批百克級放大（根據(jù)制劑所需規(guī)格確定）、小試工藝確定）、中試放大（驗證方案、三批驗證）。
原 料 藥 質(zhì) 量 研 究
1、文獻(xiàn)調(diào)研：文獻(xiàn)、各國藥典中的分析方法以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中間體的分離方法（相同或相似），初步確定質(zhì)量研究方案。
2、分析方法摸索：包括起始物料、中間體及成品的檢測方法的摸索，盡量用一種方法進(jìn)行控制，如果化合物性質(zhì)差別較大，必須的情況下分別建立質(zhì)控方法。
3、分析方法驗證：起始物料及中間體的分析方法可以根據(jù)實際情況做關(guān)鍵項驗證；API的分析方法驗證一般包括：含量方法學(xué)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)、殘留溶劑方法學(xué)及其他性質(zhì)方法學(xué)研究。
4、中試批檢測：需要對三批中試批次的起始物料、中間體及成品分別按照所建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，并出具檢測報告。進(jìn)行清潔驗證方法及藥物殘留量檢測，并出具清潔驗證報告。
5、與市售樣品對比：可以購得原研用原料藥的情況下，與原料藥進(jìn)行全面質(zhì)量對比研究；一般情況難以獲得原料藥，可以與市售制劑進(jìn)行雜質(zhì)譜及雜質(zhì)量的對比研究。
6、穩(wěn)定性：進(jìn)行影響因素、加速及長期穩(wěn)定性研究。
制 劑
制劑工藝
1、文獻(xiàn)調(diào)研： 制劑處方及專利情況、市場情況、設(shè)計項目的處方工藝方案與計劃。
2、處方篩選與優(yōu)化：進(jìn)行輔料相容性研究，根據(jù)劑型及工藝特點，設(shè)計不同的輔料相容性研究方案，比如：口服溶液需將輔料與API配置成溶液進(jìn)行考察。復(fù)方制劑除需考察原輔料之間的相互作用外，還需考察兩種（或多種）原料之間的相互作用。對不同試驗處方及處方工藝的試驗結(jié)果進(jìn)行對比，選擇較有處方進(jìn)行優(yōu)化；固定處方中的輔料種類，進(jìn)行制劑處方優(yōu)化。
3、工藝放大：確定暫行的小試處方工藝，進(jìn)行三批千片/粒級的連續(xù)放大，最終確定小試工藝。
4、工藝驗證：制定工藝驗證方案及清潔驗證方案，進(jìn)行三批商業(yè)化批量的放大驗證。最終，完成工藝驗證報告及清潔驗證報告。
制劑質(zhì)量研究
1、文獻(xiàn)調(diào)研：文獻(xiàn)、各國藥典中的分析方法以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)研處方中相關(guān)功能性輔料的檢測方法。
2、方法開發(fā)：包括有關(guān)物質(zhì)、含量及溶出方法的開發(fā)，相關(guān)功能性輔料含量的檢測方法，以及不同劑型特有的檢查項方法的開發(fā)。
3、方法驗證：制劑的分析方法驗證一般包括：含量方法學(xué)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)、殘留溶劑方法學(xué)及其他性質(zhì)方法學(xué)研究。
4、中試批檢測：需要對三批中試批次的中間體及成品分別按照所建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測，并出具檢測報告。還要進(jìn)行清潔驗證方法及藥物殘留量檢測，并出具清潔驗證報告。
5、與市售品的對比：與原研上市參比制劑進(jìn)行全面質(zhì)量對比研究，包括：有關(guān)物質(zhì)、溶出曲線、穩(wěn)定性等。
6、穩(wěn)定性：對自制多批及一批參比制劑進(jìn)行影響因素、加速及長期穩(wěn)定性研究；還需要關(guān)注使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性的考察，例如：注射劑的配伍穩(wěn)定性。
實 驗 記 錄
基本要求
1、原始性：及時、首次，不得拖延記錄、不得謄抄記錄。
2、完整性：實驗的全部過程、細(xì)節(jié)都要有所體現(xiàn)，名稱、目的、方法、物料及設(shè)備、過程與現(xiàn)象、結(jié)果與分析、實驗結(jié)論。
3、真實性：真實記錄。
實驗記錄內(nèi)容
1、實驗名稱：每一個實驗應(yīng)當(dāng)有一個簡明扼要的名稱，不宜太簡單，也不宜過于冗長。
2、實驗?zāi)康模汉喴f明實驗設(shè)計的目的，以及想要達(dá)到的結(jié)果。
3、實驗原理：設(shè)計該實驗的基本原理以及化學(xué)反應(yīng)方程式、測試方法等，如果是參照文獻(xiàn)、專利、法規(guī)等資料設(shè)計的實驗，還須詳細(xì)標(biāo)注引用來源。
4、物料及設(shè)備：詳細(xì)描述所使用物料的名稱、純度、使用量、批號、生產(chǎn)廠商等基本信息，使用到的儀器設(shè)備要注明編號。
5、實驗過程：當(dāng)詳細(xì)記錄的操作過程、觀察到的現(xiàn)象、影響因素等。實驗過程是實驗記錄的核心內(nèi)容，要求做到詳細(xì)、完整、真實。
6、結(jié)果與分析：準(zhǔn)確記錄觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)變化，每項實驗結(jié)束應(yīng)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析，并有文字小結(jié)。
7、實驗結(jié)論：根據(jù)實驗結(jié)果得出實驗結(jié)論，考察實驗?zāi)康膶崿F(xiàn)與否。
實驗記錄內(nèi)容要求
1、頁碼：完整連續(xù)，不得缺頁，標(biāo)明上、下接頁。
2、書寫：清晰可辨，黑色碳素筆記錄。
3、英文縮寫：符合規(guī)范并受到廣泛認(rèn)可，首次出現(xiàn)時必須用中文加以注釋。實驗記錄中屬譯文的應(yīng)當(dāng)注明其外文名稱。
4、計量單位與有效數(shù)字：QA應(yīng)統(tǒng)一編制相關(guān)sop。
5、記錄修改：劃一條橫線，不得涂抹、挖補、簽名、簽署修改日期。
6、圖表、譜圖、照片：膠水粘貼、騎縫簽字。
7、目錄：隨時更新。
8、同頁同天：不允許多天實驗記錄在同一頁上。
9、一本一項：同一實驗記錄本只能記錄一個項目。
10、簽字與復(fù)核：本人當(dāng)天簽字，每周由復(fù)核人簽字。
（員工簽名應(yīng)做人事備份涵蓋全名，英文名，簡寫，阿拉伯?dāng)?shù)字）
實驗記錄管理
1、發(fā)放：填寫申請單，到專人處簽字領(lǐng)取，每一本都有編碼在冊。
2、歸檔：相關(guān)圖譜按時間先后順序編訂成冊，隨實驗記錄本一同歸檔，歸檔后管理人員將目錄部分復(fù)印一份，備案成冊。
3、借閱：本人、項目負(fù)責(zé)人填寫申請單后可以借閱，非本人、非項目組負(fù)責(zé)人不得辦理借閱。
二、原料藥項目工藝設(shè)計考慮
重要考慮：做項目往往是結(jié)果導(dǎo)向論；項目工藝的小試、中試、工業(yè)化生產(chǎn)是藥品研發(fā)的三個階段，小試和中試階段是基礎(chǔ)。
1、考慮安全、環(huán)保：環(huán)保部發(fā)布2016年《國家先進(jìn)污染防治技術(shù)目錄（VOCs防治領(lǐng)域）》的公告涉及18種反應(yīng)，再研究所用溶劑的類別，類別確定再考慮廢液廢固產(chǎn)生多少；把產(chǎn)生很大安全隱患的溶劑和反應(yīng)盡量排除。工藝確定前一定要考慮企業(yè)自身的實際情況，否則做的項目就是浪費資源。
2、確定工藝路線時要考慮工藝的細(xì)節(jié)：先確定主、副反應(yīng)，物料平衡，檢測條件。檢測方法是藥物研發(fā)的眼睛，需提前建立；打通工藝路線后就要優(yōu)化工藝、溶劑、收率。 要求工藝簡單、設(shè)備和流程簡單；溶劑價格低廉、常用、易回收。提高收率要考慮反應(yīng)轉(zhuǎn)化率、降解速率、系統(tǒng)適用性試驗和物料平衡等；階段性試驗完成后一定要討論總結(jié)，連續(xù)至少5批以上，全檢合格。保障工藝的穩(wěn)定性。從質(zhì)量、合成、生產(chǎn)和溶劑回收討論后確定中試前連續(xù)5批試驗的要求，一定把三廢從試驗就解決好處理方案。
3、中試考慮的是設(shè)備和工藝的匹配及工藝的適用性：目前大部分公司的人員喜歡考慮的是工藝來適合設(shè)備，其實最重要的還是考慮設(shè)備來適合工藝；如固液、兩相反應(yīng)和均相反應(yīng)對設(shè)備攪拌不同的要求；降溫、升溫要求對夾套的要求；滴加速度、反應(yīng)溫度對產(chǎn)品的副反應(yīng)、結(jié)晶、質(zhì)量的要求。各個設(shè)備的參數(shù)一定要全面考察，遺漏一點可能就全面失敗。
4、采購起始原料、生產(chǎn)各步驟中間體和小試的不同：原料和中間體一定要小試同步跟蹤，小試跟蹤合格后再向下進(jìn)行，不要急于求成，欲速則不達(dá)。
5、環(huán)保、安全的驗證：中試后的大量廢液、廢水回收后要檢測好各個廢水的指標(biāo)， 看各種指標(biāo)對自己環(huán)保和安全設(shè)備的影響，不能生產(chǎn)一定要提前確定大生產(chǎn)需要的保障，提前改造或者找能大生產(chǎn)的環(huán)保和安全設(shè)備。
6、生產(chǎn)成本驗證：做經(jīng)濟(jì)學(xué)評價：小試工藝驗證確定，中試工藝驗證確定（工藝驗證的時間，工時、水電氣、設(shè)備折舊和財務(wù)成本）
7、符合GMP要求：對比小試和中試的改進(jìn)，制訂出工藝規(guī)程和崗位操作SOP，SOP撰寫需根據(jù)實施崗位工藝流程管理操作來起草；根據(jù)GMP的管理要求制定物料標(biāo)準(zhǔn)、中控標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)備的驗證要求。
8、中試過程中失敗：對每一次出現(xiàn)中試的問題 ，一定做好重視，把中試出現(xiàn)任何異常問題都要從小試重復(fù)直到找到原因，不要放棄任何小問題，任何僥幸都會帶來生產(chǎn)的大的災(zāi)難！
中試放大的目的
小試與中試反應(yīng)規(guī)模不同
（小試）
（中試）
小試與中試所用原料來源不同：小試中采購原料、輔料及溶劑等一般以分析純?yōu)橹鳎恢性嚿a(chǎn)中除反應(yīng)物料外，所用溶劑及輔料均以工業(yè)純?yōu)橹鳌?div style="height:15px;">
小試與中試反應(yīng)裝置熱量傳遞方式不同：小試一般用油浴鍋加熱，冷卻則以外置冰浴、干冰或液氮等。
小試與中試反應(yīng)器及配套裝置管路的材質(zhì)不同
中試放大階段的任務(wù)
（1）驗證小試工藝是否成熟合理，各步中間體及產(chǎn)品合成工藝是否接近生產(chǎn)要求。
（2）考核實驗室提供的工藝路線在工藝設(shè)備、反應(yīng)條件、后處理操作等方面在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
（3）進(jìn)一步考察和完善各步工藝參數(shù)，對每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)得到穩(wěn)定的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行物料衡算及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制定。
（4）對工藝中涉及到的各生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行材質(zhì)和型號的選擇。
（5）確定各步反應(yīng)對傳熱和傳質(zhì)的要求；各步反應(yīng)中加料方式、加料速度對反應(yīng)的影響。
（6）反應(yīng)裝置中攪拌器型式和攪拌速度的考察。
（7）加熱/冷卻載體的類型及要求（蒸汽、熱水、鹽水等）。
（8）提出“三廢”的建議處理方案。
（9）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。
（10）各起始物料、輔料、有機(jī)溶劑、操作工時與生產(chǎn)周期等的確定。
（11）綜合整個合成路線的工藝流程、各個單元操作的工藝規(guī)程來制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。
（12）修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍，必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝過程，嚴(yán)密觀察在中試情況下（局部過熱、局部物料濃度異常過高等反應(yīng)介質(zhì)的不均勻性）各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。
中試經(jīng)驗小結(jié)
1、中試不單是小試的簡單的放大，中試放大生產(chǎn)過程中攪拌、傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時應(yīng)盡量摸擬中試的條件去做。
2、有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，是在實驗室研究階段怎么都碰不到的，有機(jī)合成反應(yīng)就是這么神奇，按照小試得出的最好條件按比例擴(kuò)大，結(jié)果確不一定一樣了。
3、比如產(chǎn)率降低了、雜質(zhì)變多了、產(chǎn)物顏色變深了，還有小試的時候可能反應(yīng)劇烈但因為量小沒發(fā)生什么問題，到中試時就噴料甚至爆炸。
4、需仔細(xì)認(rèn)真的觀察總結(jié)中試過程中的每個細(xì)節(jié)，對每個異常情況都要認(rèn)真仔細(xì)研究。
起始物料：起始物料的選擇是原料藥開發(fā)的前提條件，亦是原料藥申報注冊詳細(xì)工藝描述的起點，原料藥的起始物料通常有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。
（1）1987年美國FDA發(fā)布了全球第一個涉及起始物料問題的指導(dǎo)原則，隨后歐盟等藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)陸續(xù)發(fā)布了包含起始物料相關(guān)的指導(dǎo)原則。
（2）2012年ICH Q11指導(dǎo)原則正式發(fā)布，并于2017年以問答的形式進(jìn)行了補充說明，進(jìn)一步規(guī)范了起始物料的選擇和質(zhì)控原則。
（3）ICH Q7將原料藥的起始物料定義為一種原料、中間體或原料藥，或者以主要結(jié)構(gòu)單元的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。
（4）原料藥的起始物料可能是在市場上有售，能夠根據(jù)合同或商業(yè)協(xié)議從一個或多個供應(yīng)商處購得，或由生產(chǎn)廠家自制。
各國FDA、EMA、ICH、CDE法規(guī)對起始物料要求
參考文獻(xiàn)：
［1］ICH．Harmonized tripartiteguideline Q7 : good manufacturing practice guide foractive pharmaceutical ingredients
［2］FDA．Guidance for industrydrug substance chemistry，manufacturing，and controlsinformation ( draft guidance，withdrawn )
［3］FDA．Guideline forsubmitting supporting documentation in drugapplications for the manufacture ofdrug substances
［4］ICH．Harmonized tripartiteguideline Q11: development and manufactureof drug substances (chemical entities andbiotechnological/biological entitie
［5］EDQM．Top ten deficienciesfound after first assessment of newapplications in 2011 .
［6］EMA．Guideline on thechemistry of new active substances．
［7］CDE．化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則．
［8］CDE．《化學(xué)藥物原料制備和結(jié)構(gòu)確證研究指導(dǎo)原則》
［9］CDE．《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號文）
起始物料的選擇
（1）2012年5月1日批準(zhǔn)實施的ICH Q11 （原料藥的開發(fā)與生產(chǎn)）明確了如何選擇起始物料和申報時應(yīng)提交的信息。
（2）2015年2月3日EMA發(fā)布了《原料藥化學(xué)指南（草案）》包含了起始物料應(yīng)該提交哪些信息。
（3）歐洲藥品管理局（EMA）針對ICH Q11 于2014年9月1日發(fā)布《化學(xué)原料藥生產(chǎn)起始物料的選擇和論證要求的思考》的報告以澄清EMA對起始物料選擇的看法，并于2015年2月3日發(fā)布了《原料藥化學(xué)指南（草案）》，其包含了起始物料應(yīng)該提交哪些信息。
（4）2016年2月FDA發(fā)布的行業(yè)指南中明確要求按照ICH Q11指導(dǎo)原則選擇起始物料并闡明理由。
（5）WHO的APIMF指南中包含起始物料的選擇和控制應(yīng)提交的資料。
（6）國內(nèi)CDE發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》（2016年第80號文）要求簡述起始物料選擇確定的合理性依據(jù),明確規(guī)定起始原料的選擇應(yīng)符合ICHQ11及歐盟的相關(guān)技術(shù)要求。
（7）歐洲藥典委員會（EDQM）在2011年度CEP證書首次申請評估發(fā)現(xiàn)的十大缺陷問題中起始物料選擇不合理排在第二位。其描述為推薦的起始物料不被接受。申請中申請者越來越建議采用較短的合成路線，采用復(fù)雜的產(chǎn)品作為起始物料，而審核人員認(rèn)為復(fù)雜的物料為中間體非起始物料。一旦合成路線過短采用復(fù)雜的物料作為起始物料，可能會導(dǎo)致審評人員提出異議并要求重新確定合成路線向前延伸的起始物料。
各國法規(guī)對起始物料選擇的基本要求---FDA
FDA對起始物料選擇的主要原則為：
1、起始物料是原料藥結(jié)構(gòu)的重要組成部分。
2、起始物料可以從商業(yè)渠道獲得，如果擬用作。否則需要論證選擇其作為起始物料的合理性。
3、起始物料的名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)和物理特征與性質(zhì)，以及雜質(zhì)譜有詳細(xì)的說明。
4、起始物料與原料藥之間有多個合成步驟。
5、起始物料的結(jié)構(gòu)不能過于復(fù)雜，采用通用技術(shù)應(yīng)能區(qū)分?jǐn)M用作起始物料的化學(xué)物質(zhì)與其潛在的異構(gòu)體和類似物。
各國法規(guī)對起始物料選擇的基本要求--- EDQM
EDQM明確提出確定起始物料的依據(jù)為：
1、起始物料不應(yīng)該和最后的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)在相對大小和復(fù)雜性方面很接近，但是取決于最終活性物質(zhì)的步驟數(shù)。
2、多重合成步驟應(yīng)該將起始物料和最終的活性物質(zhì)分開，一個合成步驟是合成中共價鍵斷裂或形成的階段，一個只含有1-2步的合成工藝一般認(rèn)為最終活性物質(zhì)質(zhì)量的控制是不全面的，只有極少數(shù)的較短合作路線是可以被接受的比如簡單的分子或推薦的起始物料就是CEP證書規(guī)范的對象。
3、工藝的全面描述應(yīng)該包括涉及安全（雜質(zhì)）和或療效具有關(guān)鍵作用的全部合成，例如基因毒物質(zhì)使用或者形成的步驟，對活性物質(zhì)整體立體化學(xué)有影響的步驟或者生物催化劑轉(zhuǎn)化的步驟。商業(yè)可得是確定起始物料的一個不充分的論證理由，除非提供上面描述的額外理由，否則起始物料由客戶合成生產(chǎn)和那些商業(yè)可以采購的起始物料是不被接受的。
4、供應(yīng)商應(yīng)提供起始物料本身的制造信息，包括流程圖其涵蓋足夠的合成步驟和關(guān)于合成中使用的溶劑、試劑盒催化劑的信息，并且提供愿意接受檢查的聲明并采取相應(yīng)的控制策略來確保起始物料制造工藝的耐受性和穩(wěn)定性。
各國法規(guī)對起始物料選擇的基本要求---ICH
2012年發(fā)布ICH Q11指導(dǎo)原則，制定了化學(xué)合成原料藥起始物料選擇的基本原則，并明確說明選擇起始物料應(yīng)考慮下述全部原則，而非僅嚴(yán)格遵循單個原則：
1、改變制造工藝開始時的物料屬性或操作條件對原料藥質(zhì)量的潛在影響較少。
2、企業(yè)是否對原料藥及原料藥制造工藝的控制做了充分考慮，包括是否對雜質(zhì)有適當(dāng)?shù)目刂啤?div style="height:15px;">
4、原料藥結(jié)構(gòu)的重要結(jié)構(gòu)片段，此處的結(jié)構(gòu)片段用于區(qū)分起始物料與試劑、溶劑及其他原料，用來制備鹽、酯或其他簡單衍生物的常用化學(xué)品是試劑，不能作為起始物料。
質(zhì)量穩(wěn)定可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供應(yīng)商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。
2、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)對起始物料的雜質(zhì)（包括殘留溶劑與重金屬等毒性雜質(zhì)）全面而準(zhǔn)確的了解，在此基礎(chǔ)上采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄟM(jìn)行控制，并根據(jù)各雜質(zhì)對后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量的影響制定合理的限度要求。
4、起始物料供應(yīng)商應(yīng)有完善的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，并與原料藥生產(chǎn)廠家有良好的溝通與協(xié)作關(guān)系，保證能始終按照統(tǒng)一的要求生產(chǎn)符合要求的起始物料。
（3）合成步驟必須涉及到共價鍵的形成或斷裂，簡單的成酯、皂化反應(yīng)、成鹽、重結(jié)晶、拆分或者精制不作為合成步驟，原料藥的合成必須有兩個以上的合成步驟。
（2）起始物料及其雜質(zhì)不應(yīng)該成為原料藥雜質(zhì)的重要來源，分析方法應(yīng)該能夠追蹤在后續(xù)工藝步驟中這些雜質(zhì)及其衍生物的去向及去除。
（3）從質(zhì)量控制的角度考慮，起始物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或者類似物相區(qū)別。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個手型中心的化合物），一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制定，其增加了原料藥的質(zhì)量風(fēng)險，故擬定的起始物料的化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不易過多，以利于對其進(jìn)行質(zhì)量控制。
（1）“重要結(jié)構(gòu)片段”是指對原料藥最終分子結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)的物料，與試劑、催化劑或溶劑是相對的，常被申報人錯誤地解釋為原料藥結(jié)構(gòu)相近。
2、小試主要是API探索、開發(fā)性的工作，小試階段解決了目標(biāo)課題的反應(yīng)路線、工藝操作、分離過程和所涉及中間體及API的分析認(rèn)定，得到合格API，主要工藝參數(shù)、工藝操作、各步收率等經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)達(dá)到預(yù)期要求，即可告一段落，繼而轉(zhuǎn)入中試階段。
3、中試主要解決的問題是：在擴(kuò)大的生產(chǎn)規(guī)模下如何釆用工業(yè)手段、設(shè)備，完成并實現(xiàn)API的小試工藝流，達(dá)到小試的各項經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)。
1、合成小試研究是合成工藝成功的關(guān)鍵之一，合成小試研究的主要作用在于獲得對化學(xué)反應(yīng)的控制參數(shù)范圍，以達(dá)到生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)API的目的。
2、這些參數(shù)既包括反應(yīng)或處理條件的控制（加料順序，溫度，濃度，時間等），也包括了對物料的控制（物料純度，含水量，某些雜質(zhì)限度等）。
3、如何完成藥學(xué)合成研究中某步化學(xué)反應(yīng)的工藝設(shè)計和優(yōu)化，從機(jī)理入手，在小試研究中的把握關(guān)鍵參數(shù)。
1、在確定合成路線之后，對某化學(xué)合成步驟開始研究之前，對反應(yīng)機(jī)理的研究是十分重要的工作。對反應(yīng)機(jī)理的了解，可以提前進(jìn)行風(fēng)險評估，有助于選擇理論上更優(yōu)的反應(yīng)條件，同時可以評估反應(yīng)設(shè)計參數(shù)優(yōu)化的合理性，提高小試過程中的優(yōu)化效率。此外，將機(jī)理與反應(yīng)結(jié)果結(jié)合分析，可以了解雜質(zhì)生成的機(jī)理，從而更好地對雜質(zhì)限度進(jìn)行控制。
2、經(jīng)典的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理往往能夠通過查閱文獻(xiàn)獲取。但很多時候，需要通過化學(xué)動力學(xué)研究獲取對反應(yīng)機(jī)理的認(rèn)識。對化學(xué)動力學(xué)研究的一般方式都是所謂的“快照”法進(jìn)行的，在特定時間點定格（中止）反應(yīng)，分析各個組分的比例，可以明了各個組分的轉(zhuǎn)化過程。
3、如何完成藥學(xué)合成研究中某步化學(xué)反應(yīng)的工藝設(shè)計和優(yōu)化，從機(jī)理入手，在小試研究中的把握關(guān)鍵參數(shù)。
2、細(xì)心的設(shè)計每一個實驗，并為之撰寫可操作的方案，在方案中盡力預(yù)測每個實驗的目標(biāo)，盡可能的選擇可測參數(shù)，以期最大化獲取實驗信息，對減小重復(fù)實驗的工作量，極為關(guān)鍵。
4、這包括所有的與實驗相關(guān)的數(shù)據(jù)，包括原料，試劑和溶劑的信息，以及觀察到的現(xiàn)象和時間，操作和操作時間。但是在實際過程中，很多實驗記錄很難重復(fù)的，這對研究過程的可重復(fù)性是極大的風(fēng)險。保持反應(yīng)物料或取樣留樣的習(xí)慣，或許對后續(xù)分析實驗問題有重要作用。
5、在反應(yīng)運行和優(yōu)化過程，一般以產(chǎn)物質(zhì)量，實驗可操作性，安全性，成本的等角度進(jìn)行對結(jié)果進(jìn)行分析，確認(rèn)反應(yīng)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，反應(yīng)條件（溫度，濃度，時間，攪拌，物料配比，可替代試劑）的“設(shè)計空間”和操作方式（加料方式，加料速率，反應(yīng)設(shè)備）等參數(shù)。如何設(shè)計實驗，在最小的實驗數(shù)量的基礎(chǔ)上，對運行參數(shù)進(jìn)行確定有相當(dāng)?shù)碾y度。
1、所得產(chǎn)品如果是固體，從溶液中析出，過濾，干燥，無疑是最佳的后處理路線。根據(jù)需要，常常在固體析出前，通過萃取或洗滌的方式進(jìn)行純化。
對于目標(biāo)產(chǎn)物，后處理的工藝需要和其穩(wěn)定性相匹配，對產(chǎn)物質(zhì)量有影響的試劑或條件不能采用。延長每個單元操作的時間，使其達(dá)到大規(guī)模樣品處理時所需相當(dāng)?shù)臅r間水平（根據(jù)最終規(guī)模，幾小時至十幾小時不等），驗證目標(biāo)產(chǎn)物的穩(wěn)定性。與對反應(yīng)本身研究類似，對于需要溫控的單元操作，考察溫度波動對產(chǎn)物質(zhì)量和工藝的影響，十分必要。有時雜質(zhì)的穩(wěn)定性也需要了解，闡明化學(xué)反應(yīng)中化合物的“來龍去脈”往往是原料藥藥學(xué)研究中質(zhì)量控制的關(guān)鍵內(nèi)容。
然后需要考慮的是化合物的溶解度，溶解度數(shù)據(jù)是選擇后處理方式的基礎(chǔ)。首先，根據(jù)體系中物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，根據(jù)其極性，酸堿性等性質(zhì)推測可能的良溶劑和不良溶劑。對于酸性或堿性化合物，一個重要的參數(shù)是pKa，通過這個參數(shù)可以預(yù)測其在不同pH水溶液中的化合物狀態(tài)并預(yù)測溶解度。
容易吸濕的化合物或者溶劑會給體系中引入水分，水分的引入可能造成化合物熔點降低，對溫度的穩(wěn)定性下降等問題。吸濕引入的水分常常是不可控的，從而引起工藝的不可重復(fù)。因此，小試過程中記錄環(huán)境濕度以及空氣中暴露操作的時間是有必要的。
2、對現(xiàn)象（化學(xué)反應(yīng)，物質(zhì)形態(tài)轉(zhuǎn)化，兩相分配等）發(fā)生的原理的認(rèn)識和對物料（包括合成工藝中所涉及到的所有物質(zhì)）物理化學(xué)性質(zhì)的了解，無疑是對化學(xué)合成工藝的開發(fā)的關(guān)鍵。
3、在整個小試過程中，遵循資料查詢，方案設(shè)計，實驗實施，詳細(xì)記錄的原則，保持工藝開發(fā)的連續(xù)性和完整性，對成功實現(xiàn)工藝開發(fā)有極大的幫助。
1、單機(jī)版： HPLC產(chǎn)生的電子圖譜，存檔在當(dāng)?shù)乇P上；定期備份保留到光盤、計算機(jī)硬盤或另外的計算機(jī)中。
2、網(wǎng)絡(luò)版： HPLC一產(chǎn)生電子圖譜，就會上傳到服務(wù)器上進(jìn)行存檔，定期異地備份保留到其他的計算機(jī)中、磁帶機(jī)中或其他方式。
