存放于倫敦韋爾科姆收藏館Medicine Now展廳的第一套人類(lèi)基因組圖譜叢書(shū)
2001年，人類(lèi)基因組圖譜及初步分析結(jié)果首次公布。最新版的人類(lèi)基因組圖譜名為GRCh38，包含3.1兆億堿基對(duì)的信息。
然而，這個(gè)被譽(yù)為生命科學(xué)“登月計(jì)劃”的研究項(xiàng)目漏掉了一些重要信息。近日發(fā)表于《自然遺傳學(xué)》雜志的一篇文章指出，參考基因組缺失了多達(dá)10%的遺傳信息。這些缺失的信息被發(fā)現(xiàn)存在于許多非洲人后裔，以及其他人類(lèi)群體身上。
參考基因組
“人類(lèi)基因組”實(shí)際上只包含了少數(shù)人的基因組。GRCh38的大部分信息只來(lái)自于同一個(gè)人。與其說(shuō)這是人類(lèi)DNA的快照，不如說(shuō)是一種模板和路線(xiàn)圖，可以讓人們有一個(gè)大致的概念，并在個(gè)人基因組與“參考基因組”之間進(jìn)行比較。
我們知道，參考基因組有其局限性，科學(xué)家也一直在對(duì)其加以補(bǔ)充完善，以便更好地體現(xiàn)當(dāng)今人類(lèi)身上發(fā)生的大量變異。然而，上述文章的作者們指出，由于來(lái)源有限，參考基因組的用處其實(shí)也是有限的?！敖┠?，越來(lái)越多的研究人員開(kāi)始強(qiáng)調(diào)獲取和體現(xiàn)不同人群測(cè)序數(shù)據(jù)的重要性?！?/span>
上述文章的作者們認(rèn)為，在目前的情況下，要分析那些血統(tǒng)大大不同于參考基因組血統(tǒng)的人，是一個(gè)十分棘手的難題。雖然有些方法可以讓研究人員獲得數(shù)量有限的遺傳多樣性數(shù)據(jù)，但更加全面、日益流行的一個(gè)方案，是建立面向特定人群的參考基因組。這一項(xiàng)目已經(jīng)在進(jìn)行當(dāng)中，對(duì)象包括中國(guó)人和德系猶太人。
全人類(lèi)基因組
上述文章的第一作者蕾切爾·舍曼（Rachel Sherman）表示，目前沒(méi)有“泛基因組”，也就是說(shuō)，沒(méi)有“體現(xiàn)（某）種群所有DNA的基因組圖譜”。細(xì)菌有，但人類(lèi)還沒(méi)有。所以，他們打算利用910名非洲后裔的DNA，建立非洲人的泛基因組。這些非洲后裔包括加勒比海人和美國(guó)人，他們身上保留了一部分的非洲遺傳多樣性，也擁有各自不同的遺傳歷史。
研究人員將這些人的DNA與參考基因組進(jìn)行比較，尋找不匹配的長(zhǎng)序列。DNA的基本單位是堿基對(duì)，也就是雙螺旋梯子上的一級(jí)階梯。舍曼和同事試圖尋找長(zhǎng)度超過(guò)1000個(gè)堿基對(duì)、與參考基因組不匹配的序列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了近3億個(gè)堿基對(duì)，大約相當(dāng)于整個(gè)參考基因組的10%。
這并不是說(shuō)，那些信息為非洲人所獨(dú)有（其中大約40%的數(shù)據(jù)與韓國(guó)人或中國(guó)人的基因組相符），而是說(shuō)，它們也是重要的遺傳信息，雖然在人類(lèi)身上廣泛出現(xiàn)，但沒(méi)有涵蓋在人類(lèi)參考基因組里，因?yàn)楹笳咧桓鶕?jù)少數(shù)人的DNA編纂而成。因此，在人類(lèi)參考基因組里，人類(lèi)的很多遺傳信息其實(shí)并沒(méi)有得到反映。
醫(yī)學(xué)意義及警示
任何研究，如果依靠參考基因組來(lái)分析人類(lèi)基因變異的話(huà)，無(wú)疑都會(huì)錯(cuò)過(guò)這些重要數(shù)據(jù)。
舍曼及其同事表示：“現(xiàn)在，幾乎所有研究都是根據(jù)參考基因組來(lái)分析基因變異。就基于人群的人類(lèi)遺傳學(xué)研究而言，單一的參考基因組是不夠的?！彼麄冞€指出，解決辦法之一是，為不同人群建立參考基因組。隨著時(shí)間的推移，“包含人類(lèi)所有DNA”的泛基因組最終將會(huì)產(chǎn)生。
這對(duì)醫(yī)學(xué)具有重大意義。舍曼稱(chēng)，“如果你是科學(xué)家，你尋找的基因變異與某一人群更容易患的某種疾病有關(guān)，那么，你會(huì)想要將他們的基因組與更能代表那個(gè)人群的參考基因組進(jìn)行對(duì)比?！?/span>
不過(guò)，即便掌握了非洲人的這些遺傳信息，我們目前也并不清楚，研究特定疾病的科學(xué)家可以用這些信息來(lái)做些什么。而對(duì)于參考基因組未包含的DNA的作用，以及它們?cè)诮】祷蚱渌蜃儺惙矫姘缪莸慕巧崧鼒F(tuán)隊(duì)并沒(méi)有進(jìn)行研究。
面向特定人群的參考基因組也許有助于研究人類(lèi)的基因變異，但在實(shí)驗(yàn)室之外的現(xiàn)實(shí)世界，則可能遇到另外一些困難。非洲人的遺傳信息中，有很多也出現(xiàn)在韓國(guó)人身上，這說(shuō)明不同人群之間并沒(méi)有清晰的界線(xiàn)，尤其是在DNA層面上。事實(shí)上，界線(xiàn)是非常模糊的；個(gè)體能同時(shí)擁有多個(gè)人群的遺傳特征，一個(gè)人的外表并不是其DNA的可靠體現(xiàn)。
讓情況更復(fù)雜的是，非洲內(nèi)部有多個(gè)人群，這些人群擁有不同的遺傳歷史，而我們對(duì)此只是略知皮毛而已。擁有泛非洲基因組，未必能讓我們對(duì)非洲人個(gè)體之間的差異有更加深入的了解。
雖然遺傳學(xué)研究人員都清楚這一點(diǎn)，但如果大眾對(duì)此缺乏良好的溝通和了解，那么，面向特定人群的參考基因組在醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的應(yīng)用，也可能面臨一系列新的問(wèn)題。
翻譯 | 于波
來(lái)源 | Arstechnica
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