林麟 陳祥生 崔盤根 余碧娥 王瑋臻 唐素華 章偉 陸春 傅雯雯 陳春梅 萬(wàn)苗堅(jiān)
泛昔洛韋是一種新型抗水痘－帶狀皰疹、Ⅰ 型、Ⅱ 型單純皰疹病毒和EB病毒的藥物。為了研究國(guó)產(chǎn)泛昔洛韋片口服治療免疫正常無(wú)并發(fā)癥的帶狀皰疹的療效與安全性，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審定（批準(zhǔn)文號(hào)：1998 XL86號(hào)），1998年9～12月以衛(wèi)生部臨床藥理基地——中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所與上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院、 武漢市第一醫(yī)院、四川省皮膚性病防治研究所、上海市皮膚病防治所、 中山醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院6家醫(yī)療單位組成臨床試驗(yàn)協(xié)作組，進(jìn)行多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
一、病例與方法
(一) 病例入選標(biāo)準(zhǔn)：來(lái)源于上述6所醫(yī)院門診或住院的局限性帶狀皰疹患者（不包括其它一些特殊類型者），無(wú)并發(fā)癥；在出現(xiàn)皮疹的72 h之內(nèi)；年齡18～70歲，男女均可。不包括有以下情況者：妊娠、擬妊娠和哺乳期婦女；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或全身衰竭者； 免疫功能明顯低下，或應(yīng)用皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑者；對(duì)泛昔洛韋或阿昔洛韋過(guò)敏者；1周之內(nèi)使用過(guò)抗病毒藥物者。治療過(guò)程中，因不良反應(yīng)而終止治療的病例不作療效統(tǒng)計(jì)，但統(tǒng)計(jì)入不良反應(yīng)內(nèi)。
(二)試驗(yàn)方法：本試驗(yàn)設(shè)治療組與對(duì)照組。病例按治療組∶對(duì)照組為2∶1的比例，采用單盲法隨機(jī)分組、分層對(duì)照。治療組用麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)并提供的泛昔洛韋片劑（麗珠風(fēng)），每片125 mg，批號(hào)980601，每次250 mg，每日3次，連續(xù)7 d。對(duì)照組用麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)的阿昔洛韋片劑（麗珠克毒星），每片100 mg，批號(hào)980704，每次200 mg，每日5次(每5 h服1次)，連續(xù)7 d。兩組不同時(shí)用其它內(nèi)、外用藥。
(三)觀察項(xiàng)目、指標(biāo)及方法：在治療前和開(kāi)始用藥后第4、8、15、22天各隨訪1次，有后遺神經(jīng)疼痛者觀察到29 d。記錄止皰時(shí)間、 結(jié)痂時(shí)間、 止痛時(shí)間(帶狀皰疹急性期神經(jīng)痛明顯減輕或消失的時(shí)間)、 痊愈時(shí)間(皰疹完全消退，留色素沉著或干燥的水皰痂皮)等。后遺神經(jīng)痛作為觀察項(xiàng)目，但不作為痊愈的指標(biāo)。
根據(jù)患者急性期的主觀癥狀和客觀體征記分， 包括水皰簇?cái)?shù)、水皰數(shù)目（每簇平均數(shù)）、水皰的變化（膿皰、血皰、糜爛、潰瘍、壞死、結(jié)痂等繼發(fā)損害）、紅斑面積 、疼痛、瘙癢、燒灼感等。采用4級(jí)記分法。根據(jù)病情總記分，分為輕、中、重度。治療組1/3以上的患者，在治療前、停藥時(shí)檢驗(yàn)血、尿常規(guī)、肝功能（ALT、AST）、腎功能（BUN、Cr）和心電圖。
在治療過(guò)程中詳細(xì)觀察服藥后不良反應(yīng)，記錄其發(fā)生、持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度（分為輕、中、重）、處理與轉(zhuǎn)歸等。
(四) 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)效為癥狀和體征改善，療效指數(shù)< 30％，或加重。有效為癥狀和體征改善，療效指數(shù)30％～59％； 顯效為癥狀和體征改善，療效指數(shù)60％～89％。痊愈為皮損基本消退，癥狀和體征改善，療效指數(shù)≥90％（不包括后遺神經(jīng)痛）。顯效與痊愈例數(shù)合計(jì)計(jì)算總有效率。療效指數(shù)=(治療前總分－治療后總分)/治療前總分·100％
二、結(jié)果
(一) 試驗(yàn)病例的基本情況：按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，最后實(shí)際完成病例總數(shù)共302例，其中泛昔洛韋組204例，阿昔洛韋組98例。各組之間性別、年齡、病程、病情等基本情況，經(jīng)組間t檢驗(yàn)和χ2 檢驗(yàn)差異無(wú)顯著性。
(二) 主要觀察指標(biāo)結(jié)果及分析：比較泛昔洛韋和阿昔洛韋治療帶狀皰疹1周前后的病情評(píng)分變化，兩組均有顯著性改變。然而，泛昔洛韋組的變化較阿昔洛韋組更顯著。止皰、結(jié)痂、止痛平均時(shí)間兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，泛昔洛韋組快于阿昔洛韋組。兩組患者1周后顯效時(shí)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，泛昔洛韋組短于阿昔洛韋組。兩組間的痊愈時(shí)間差異無(wú)顯著性（見(jiàn)表1）。
表1 泛昔洛韋和阿昔洛韋治療帶狀皰疹1周前后病情評(píng)分(
| 組別 | 例數(shù) | 療前病情評(píng)分 | 療后病情評(píng)分 | 止皰時(shí)間(d) | 結(jié)痂時(shí)間(d) | 止痛時(shí)間(d) | 顯效時(shí)間(d) | 痊愈時(shí)間(d) |
| 泛昔洛韋 | 204 | 10.6±4.6 | 1.6±2.5 | 3.6±1.5 | 4.1±1.8 | 5.3±4.7 | 5.1±1.3 | 6.1±1.1 |
| 阿昔洛韋 | 98 | 9.9±4.5 | 2.8±2.9 | 4.4±1.8 | 4.8±1.9 | 6.4±4.7 | 5.5±1.3 | 6.4±0.9 |
| U值(秩和檢驗(yàn)) | - | 1.24 | 3.11 | 3.95 | 4.16 | 3.31 | 14.5 | 0.72 |
| P值 | - | >0.05 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | <0.01 | >0.05 |
治療隨訪1周時(shí)， 泛昔洛韋組的痊愈率為52.5％，阿昔洛韋組為37.8％，Ridit分析示兩組間痊愈率差異有顯著性，泛昔洛韋組高于阿昔洛韋組。而兩組的顯效率和總有效率差異無(wú)顯著性。治療隨訪第14天時(shí)的情況和治療隨訪第21天時(shí)情況，泛昔洛韋組與阿昔洛韋組的顯效率、痊愈率、總有效率，差異均無(wú)顯著性（見(jiàn)表2）。
表2 泛昔洛韋與阿昔洛韋治療帶狀皰疹的療效比較［例數(shù)（％）］
| 組別 | 無(wú)效 | 有效 | 顯效 | 痊愈 | 總有效率（％） |
| 泛昔洛韋組（204例） | |||||
| 治療1周后 | 7 | 39 | 51(25.0) | 107(52.5) | 77.5 |
| 2周后 | 0 | 1 | 13(6.4) | 190(93.1) | 99.5 |
| 3周后 | 0 | 0 | 10(4.9) | 194(95.1) | 100.0 |
| 阿昔洛韋組(98例) | |||||
| 治療1周后 | 6 | 23 | 32(32.7) | 37(37.8) | 70.5 |
| 2周后 | 0 | 1 | 8(8.2) | 89(98.0) | 99.0 |
| 3周后 | 0 | 0 | 6(6.1) | 92(93.9) | 100.0 |
(三) 帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的情況：隨訪第29天，泛昔洛韋組中遺留明顯的后遺神經(jīng)痛者18例（6.0％），阿昔洛韋組為14例（14.3％）。泛昔洛韋組后遺神經(jīng)痛發(fā)生率明顯低于阿昔洛韋組。因試驗(yàn)觀察時(shí)間較短，尚不能全面評(píng)價(jià)兩組藥物對(duì)后遺神經(jīng)痛的病程有何影響。
(四) 藥物安全性：可能與藥物有關(guān)的臨床不良反應(yīng)：泛昔洛韋組有輕度頭痛、中度頭痛、口干、腹痛12例，其它表現(xiàn)（惡心、皮膚瘙癢、疲倦）4例，總發(fā)生率為7.8％。 阿昔洛韋組有頭痛、口干3例，其它表現(xiàn)（頭暈）1例，總發(fā)生率為4.1％。均不影響治療。兩組間比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理χ2=1.51 ，P >0.05，差異無(wú)顯著性。
三、 討論
泛昔洛韋是噴昔洛韋的前體藥，口服生物利用度(77％)比噴昔洛韋(20％)高[1]?？诜蠓何袈屙f在腸和肝中被酶代謝成噴昔洛韋，在單純皰疹病毒I、Ⅱ 或水痘－帶狀皰疹病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，再經(jīng)歷皰疹病毒胸苷激酶單磷酸化、細(xì)胞酶雙磷酸化和三磷酸化過(guò)程。形成的三磷酸泛昔洛韋，或與病毒DNA聚合酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，或摻入病毒DNA中引起鏈中斷，起抗病毒作用。這一機(jī)制決定了泛昔洛韋對(duì)病毒的高選擇性，對(duì)正常細(xì)胞影響很小。噴昔洛韋的漿半衰期為2～3 h，但在水痘－帶狀皰疹病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，半衰期為10～20 h[2]。
本試驗(yàn)對(duì)國(guó)產(chǎn)泛昔洛韋片臨床評(píng)價(jià)，選用療效肯定并已上市多年的抗帶狀皰疹病毒藥物阿昔洛韋作為對(duì)照藥[3]。經(jīng)過(guò)治療，泛昔洛韋組癥狀與體征改善(止皰、結(jié)痂、止痛等)的平均時(shí)間，均比阿昔洛韋組快；治療組平均顯效時(shí)間比對(duì)照組短；治療組的一周內(nèi)痊愈率比對(duì)照組高。說(shuō)明泛昔洛韋治療帶狀皰疹比阿昔洛韋起效快，能有效縮短病程。雖然治療組總劑量比對(duì)照組小，給藥次數(shù)也少，但第14天和21天的痊愈率和總有效率與對(duì)照組比較，差異無(wú)顯著性（表2）。初步研究表明，其治療組后遺神經(jīng)痛發(fā)生率也比阿昔洛韋組低。
泛昔洛韋組的臨床不良反應(yīng)發(fā)生率(7.8％)與阿昔洛韋組(4.1％)相似，表明用泛昔洛韋每次250 mg，每日3次，連服7 d的劑量治療帶狀皰疹是比較安全的。
作者單位:林麟(210042 南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所)
陳祥生(210042 南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所)
崔盤根(210042 南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)皮膚病研究所)
余碧娥(上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院皮膚科)
傅雯雯(上海醫(yī)科大學(xué)華山醫(yī)院皮膚科)
王瑋臻(武漢市第一醫(yī)院皮膚科)
陳春梅(武漢市第一醫(yī)院皮膚科)
唐素華(四川省皮膚性病防治研究所)
章偉(上海市皮膚病防治所)
陸春(廣州中山醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院皮膚科)
萬(wàn)苗堅(jiān)(廣州中山醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院皮膚科)
參 考 文 獻(xiàn)
1，陳歷勝. 抗病毒新藥法昔洛韋.國(guó)外醫(yī)學(xué) 合成藥、生化藥、制劑分冊(cè)（World Pharmacy），1996，17：349－353.
2 虞瑞堯.一種新的口服抗皰疹藥——法昔洛韋多中心對(duì)照評(píng)價(jià)其對(duì)免疫正常無(wú)并發(fā)癥的帶狀皰疹的療效及安全性.國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)，1996，22:41－43.
3，葛蒙梁，金祖余. 抗水痘－帶狀皰疹病毒藥物研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚性病學(xué)分冊(cè)，1996，22：344－348.
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