腫瘤免疫療法是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，各大藥企紛紛尋求與其他公司合作研發(fā)腫瘤免疫相關(guān)治療方法。初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其治療有效率非常高，Science雜志也將腫瘤免疫療法評(píng)為2013年十大科學(xué)突破第一位。
本文首先介紹腫瘤免疫療法在腫瘤治療中的地位，然后是作用機(jī)制和具體分類，已經(jīng)上市或在研藥物、市場(chǎng)預(yù)測(cè)，最后列舉各公司之間的收購(gòu)合作及國(guó)內(nèi)部分參與相關(guān)研發(fā)的公司。
1腫瘤治療發(fā)展歷程
1.1傳統(tǒng)療法
包括手術(shù)切除、化療、放射線治療。其具有局限性：手術(shù)切除的方式常因?yàn)榘┘?xì)胞入侵蔓延到鄰近組織或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而效果有限；化療受限于對(duì)體內(nèi)其他正常組織的毒性；放療輻射也同樣會(huì)對(duì)正常組織造成傷害。傳統(tǒng)療法都是對(duì)身體有極大負(fù)擔(dān)，并且在發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移后，無(wú)論是何種方式都是很難徹底治愈。
1.2靶向療法
20世紀(jì)末出現(xiàn)的靶向療法是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)傷及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。包括小分子靶向藥物和單抗。
小分子靶向藥物：針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)，如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路異常、過(guò)度表達(dá)某些受體蛋白、抗腫瘤血管形成等，從分子水平來(lái)一轉(zhuǎn)這些惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。
單抗：誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用；作為靶向治療的載體，將化療藥物、放射性同位素、毒素等細(xì)胞毒性物質(zhì)特異性地運(yùn)送到目標(biāo)部位，而選擇性殺傷靶細(xì)胞。
但靶向藥物存在不足：主要有分子靶向藥物有效性低，某種藥物只能對(duì)特定突變基因型腫瘤產(chǎn)生作用；腫瘤基因突變產(chǎn)生藥物耐受性導(dǎo)致長(zhǎng)期的治療效果下降；存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)；部分腫瘤不能通過(guò)靶向藥物得到有效治療。
1.3免疫療法
最新的腫瘤免疫治療是通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。
初步的臨床研究表明免疫療法在晚期腫瘤種效果顯著。耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)研究表明，接受百時(shí)美施貴寶免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗nivolumab治療后，出現(xiàn)了令人印象深刻的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。
紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心在對(duì)16名晚期成人急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）患者進(jìn)行的嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法結(jié)果顯示，所有患者的整體完全緩解率為88%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于補(bǔ)救性化療的完全反應(yīng)率。
2腫瘤免疫療法作用機(jī)制
免疫系統(tǒng)不僅負(fù)責(zé)防御微生物侵犯，而且能從肌體內(nèi)清除改變了的宿主成分，機(jī)體存在著抗腫瘤免疫機(jī)制。當(dāng)免疫監(jiān)視功能由于免疫系統(tǒng)自身或腫瘤細(xì)胞原因被削弱時(shí)，便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件。
免疫系統(tǒng)識(shí)別與殺傷腫瘤細(xì)胞程序如下圖所示包括：腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗原；樹(shù)突細(xì)胞吞噬凋亡腫瘤，將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞；未受抑制并且激活的T細(xì)胞通過(guò)腫瘤特異性抗原識(shí)別并殺死腫瘤。其中免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞（TReg cell）通過(guò)抑制T細(xì)胞或解除抑制來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性，避免T細(xì)胞對(duì)體內(nèi)正常細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。
腫瘤免疫療法即通過(guò)加強(qiáng)免疫系統(tǒng)在以上各個(gè)步驟中對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別與殺傷能力。
3腫瘤免疫療法分類
根據(jù)不同機(jī)理療法應(yīng)用的時(shí)間先后排序，主要包括非特異性免疫刺激、免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗、過(guò)繼細(xì)胞回輸、單克隆T細(xì)胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等。
3.1非特異性免疫刺激
此類療法的機(jī)理是通過(guò)刺激T細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞來(lái)加強(qiáng)抗原呈遞過(guò)程，此外抑制免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞也能夠增強(qiáng)T細(xì)胞活性。此類療法70年代興起但由于治療時(shí)間長(zhǎng)、毒性和治療腫瘤范圍限制導(dǎo)致應(yīng)用受限。
通過(guò)刺激T細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括：白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素α（IFNα）應(yīng)用于黑色素瘤和腎癌。
通過(guò)刺激抗原呈遞細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括：Toll樣受體配體咪喹莫特用于治療基底細(xì)胞癌，卡介苗（細(xì)菌制劑）用于膀胱癌局部灌注。
通過(guò)抑制免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括：結(jié)合免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞IL-2受體α鏈的CD25單抗。免疫抑制劑達(dá)利珠單抗Daclizumab（羅氏，2007），地尼白介素-2（ Eisai ，2008）用于治療皮膚性T細(xì)胞白血病及卵巢癌，環(huán)磷酰胺治療腫瘤及自身免疫疾病。
3.2免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗
20世紀(jì)末隨著對(duì)抗原呈遞過(guò)程研究的深入，研究表明主動(dòng)免疫治療是激活自身的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞來(lái)識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞，T細(xì)胞的激活需要兩個(gè)信號(hào)：一是MHC-多肽的信號(hào)，另一個(gè)是共刺激分子的信號(hào)，主要有正向共刺激因子CD27、CD28和CD137通路，此外為保證T細(xì)胞不被過(guò)度刺激，還有調(diào)節(jié)T細(xì)胞不被過(guò)度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，這種抑制性的通路也會(huì)被腫瘤劫持用來(lái)對(duì)抗免疫系統(tǒng)。通過(guò)結(jié)合正向共刺激因子的激動(dòng)劑，或結(jié)合負(fù)向共刺激因子的抑制劑都可以達(dá)到提高對(duì)腫瘤的免疫殺傷作用。
已經(jīng)上市的有負(fù)向共刺激因子抑制劑CTLA4單抗Ipilimumab（BMS,2011），Ⅲ期臨床表明25%的惡性黑色素瘤患者生存期超過(guò)2年，成為黑色素瘤治療領(lǐng)域重大突破。
PD1/PDL1單抗比CTLA4單抗有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。在研PD1 單抗有BMS的Nivolumab、Merck的Lambrolizumab、Cure Tech的Pidilizumab和GSK的AMP-224，在研PDL1單抗有羅氏的MPDL3280A和阿斯利康MEDI-4736。初步臨床結(jié)果對(duì)晚期并且沒(méi)有分子標(biāo)記物指導(dǎo)的腫瘤患者有效率從13-38%不等。初步臨床試驗(yàn)研究表明，接受百時(shí)美施貴寶免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗nivolumab治療后，出現(xiàn)了令人印象深刻的長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，有62%的患者在1年后仍存活，43%的患者在2年后仍存活。
正向共刺激因子的激動(dòng)劑有Celldex在研的CD27激動(dòng)劑CDX1127，初步臨床顯示療效顯著，與PD1單抗聯(lián)合治療潛力巨大。在研正向共刺激因子的激動(dòng)劑還有AZ的OX40抑制劑。
免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗會(huì)出現(xiàn)“延遲效應(yīng)”，由于一些患者用藥一段時(shí)間后才出現(xiàn)緩解，BMS和學(xué)界提出了延遲效應(yīng)的概念，并且提出了一個(gè)新的腫瘤治療療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)——免疫相關(guān)的療效評(píng)價(jià)。
同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)與T細(xì)胞的過(guò)度激活和擴(kuò)增有關(guān)的不良反應(yīng)，一些患者的器官會(huì)發(fā)生臨床上可觀測(cè)到的自身免疫損傷。
免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗面臨的挑戰(zhàn)是，其僅能解除已經(jīng)位于腫瘤邊緣的T細(xì)胞的束縛或加強(qiáng)呈遞，不能促使T細(xì)胞攻擊腫瘤，一些病人并不免疫反應(yīng)。
3.3過(guò)繼細(xì)胞回輸
過(guò)繼細(xì)胞療法（ACT）主要包括腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法（TIL）、T細(xì)胞受體療法（TCR）和嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法（CAR）。其中TCR和CAR分別通過(guò)識(shí)別抗原-MHC復(fù)合物和抗原能夠特異性殺傷各類腫瘤細(xì)胞。
腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法（TIL）：從病人體內(nèi)取出腫瘤組織，分離出其中的T細(xì)胞加入IL-2后擴(kuò)增T細(xì)胞，然后回輸體內(nèi)擴(kuò)大免疫應(yīng)答，多聯(lián)合化療使用。只在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤上有效（40%長(zhǎng)期緩解），因?yàn)樵谵D(zhuǎn)移性黑色素瘤抗癌淋巴細(xì)胞會(huì)進(jìn)入腫瘤內(nèi)，因此比較容易分離，但很難從血液中收集其他非實(shí)體瘤的抗腫瘤T細(xì)胞。還有其他問(wèn)題如體外培養(yǎng)細(xì)胞需要導(dǎo)致患者需要等待4-6周才能開(kāi)始治療、特異性抗癌T細(xì)胞體外培養(yǎng)擴(kuò)增不太容易、治療費(fèi)用昂貴、擴(kuò)增的抗癌T細(xì)胞也會(huì)被內(nèi)源免疫系統(tǒng)抑制。Lion Bio在研相關(guān)產(chǎn)品。國(guó)內(nèi)也有眾多企業(yè)和醫(yī)院合作開(kāi)展TIL療法。
T細(xì)胞受體療法（TCR）：提取患者外周血中的普通T細(xì)胞，通過(guò)病毒載體引入新的基因，使其表達(dá)能夠識(shí)別癌細(xì)胞抗原的TCR以及一些免疫因子，從而激活引導(dǎo)T細(xì)胞尋找殺死癌細(xì)胞。優(yōu)點(diǎn)是可以獲得各類腫瘤抗原特異性受體從而治療各種腫瘤，缺點(diǎn)是會(huì)攻擊帶有與腫瘤相同抗原的正常細(xì)胞，并且插入的TCR與體內(nèi)MHC特異性結(jié)合難度大，導(dǎo)致實(shí)際腫瘤特異性結(jié)合能力不強(qiáng)。在研企業(yè)有Adaptimmune。
嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法（CAR），CAR療法與TCR療法原理相似，只是將識(shí)別癌細(xì)胞的TCR換成類似于抗體的抗原受體，在受體另一端嵌合激活T細(xì)胞的元件，并在嵌合蛋白中引入多個(gè)共刺激分子，使得T細(xì)胞的生存能力、增殖能力、記憶效應(yīng)增強(qiáng)，從而激活引導(dǎo)T細(xì)胞尋找殺死癌細(xì)胞。從發(fā)表的小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，有些CAR療法完全緩解率高達(dá)60%，并且都是其他治療無(wú)效的患者。CAR似乎沒(méi)有劑量效應(yīng)，能夠在體內(nèi)產(chǎn)生擴(kuò)增效應(yīng)，有報(bào)道表明CAR在體內(nèi)可以擴(kuò)增千倍以上，但是一些無(wú)效的患者可能由于免疫功能減弱導(dǎo)致體內(nèi)沒(méi)有擴(kuò)增。副作用也是攻擊帶有相同腫瘤抗原的正常細(xì)胞，引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生溶瘤癥。后續(xù)的改進(jìn)包括尋找正常細(xì)胞沒(méi)有的腫瘤特異性抗原，加入嵌合共刺激受體能結(jié)合兩種抗原的TCR以減少對(duì)正常細(xì)胞損害，加入不同共刺激因子作用不同腫瘤，和免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗或TCR聯(lián)用，改進(jìn)細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)。
有超過(guò)20項(xiàng)CAR療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，主要通過(guò)癌細(xì)胞表面的CD19識(shí)別，應(yīng)用于成人急性B淋巴細(xì)胞白血病治療，包括Novartis與Carl June，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心Michel Sadelain與Juno Therapeutics，Rosenberg與Kite Pharma，Buebird與Celgene等
3.4單克隆T細(xì)胞受體療法
英國(guó)公司Immunocore開(kāi)發(fā)單克隆T細(xì)胞受體療法（mTCR），將能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)的mTCR與能夠激活T細(xì)胞的anti-CD3 scFv連接到一起，病人輸入這種mTCR藥物后就能激活、引導(dǎo)T細(xì)胞尋找、殺死癌細(xì)胞。優(yōu)點(diǎn)是不需要基因修飾T細(xì)胞，不用進(jìn)行體外細(xì)胞培養(yǎng)，相比單抗能結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的大量腫瘤抗原。目前Genentech、GSK、AZ已與Immunocore結(jié)成戰(zhàn)略同盟。
3.5 CD47單抗——阻斷吞噬細(xì)胞“別吃我”通路
CD47單抗通過(guò)解除腫瘤對(duì)吞噬細(xì)胞的逃避作用，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用，臨床前試驗(yàn)顯示與腫瘤特異性單抗聯(lián)用治療效果明顯。
CD47廣泛表達(dá)于不同組織細(xì)胞表面，如造血細(xì)胞（紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板等）、非造血細(xì)胞（胎盤、肝和腦細(xì)胞等）及腫瘤細(xì)胞。原癌細(xì)胞同時(shí)表達(dá)促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬的鈣網(wǎng)蛋白和抑制吞噬的CD47，兩者處于動(dòng)態(tài)平衡；病理狀態(tài)下， CD47表達(dá)增加，抑制鈣網(wǎng)蛋白介導(dǎo)的吞噬作用，使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視。利用抗CD47抗體抑制或阻斷CD47的信號(hào)路徑，將是非常有效的腫瘤免疫治療新途徑。小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抗CD47抗體能減輕淋巴瘤負(fù)擔(dān)，提高存活率；如果和利妥昔單抗一起使用，則能治愈淋巴瘤。
3.6腫瘤疫苗
腫瘤疫苗作用機(jī)理是，在呈遞細(xì)胞存在下通過(guò)腫瘤抗原刺激體內(nèi)T細(xì)胞從而“馴化”其對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫殺傷作用，腫瘤抗原的形式包括蛋白、多肽、質(zhì)粒DNA或病毒編碼產(chǎn)物（病毒也有直接的溶瘤作用），特異性的抗體也可以作為某些B細(xì)胞惡性腫瘤的疫苗。此類疫苗都需要添加佐劑包括細(xì)胞集落刺激因子或Toll樣受體配體。在研疫苗包括Biovest的非霍奇金淋巴瘤疫苗、GSK的非小細(xì)胞肺癌疫苗等，研發(fā)難度大。此外通過(guò)輻射滅活的腫瘤細(xì)胞也可以作為相應(yīng)的腫瘤疫苗，俄羅斯2008年批準(zhǔn)Antigenics的腎細(xì)胞癌疫苗。
另外一種方法是提取病人的抗原呈遞細(xì)胞，在細(xì)胞因子或佐劑存在下裝載腫瘤抗原到APC，回輸體內(nèi)。缺點(diǎn)是此類個(gè)性化定制的疫苗制作過(guò)程復(fù)雜費(fèi)用高持久有效性差。FDA批準(zhǔn)Sipuleucel-T（Dendreon，2010）用于治療前列腺癌。
Gardasil（MSD，2008） HPV疫苗是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的用來(lái)預(yù)防由HPV 6、11、16和18型引起的宮頸癌和生殖器官癌前病變的癌癥疫苗。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)HPV疫苗算不上癌癥疫苗，只是一種病毒疫苗，這種抗癌機(jī)制推廣不到其他腫瘤適應(yīng)癥。
4腫瘤免疫療法在研及上市藥物
目前在研腫瘤免疫療法藥物集中于免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗、T細(xì)胞受體療法和嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法、單克隆T細(xì)胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等。已上市及部分在研藥物如下表所示。
5腫瘤免疫療法藥物市場(chǎng)預(yù)測(cè)
彭博預(yù)計(jì)2018年腫瘤藥前二十藥物中有3個(gè)免疫療法藥物，包括BMS黑色素瘤藥物PD1單抗Nivolumab、CTLA4單抗Ipilimumab和默克的黑色素瘤肺癌藥物PD1單抗MK-3475，2013年數(shù)據(jù)只有2011年上市的Ipilimumab。
花旗銀行預(yù)測(cè)，未來(lái)十年癌癥免疫治療藥物用于60%的晚期癌癥患者，有可能會(huì)成為潛在的最大藥物類別，2023年銷售額將超過(guò)350億美元。
6腫瘤免疫療法市場(chǎng)收購(gòu)與合作
近兩年各大藥企紛紛進(jìn)入腫瘤免疫療法領(lǐng)域，在以下列舉的近期國(guó)外交易中，可以看出主要集中在免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗、嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法及單克隆T細(xì)胞受體療法。
14年4月10日，GSK跟隨AZ、Pfizer、JNJ與MD Anderson癌癥研究中心將合作開(kāi)發(fā)anti-CTLA-4抑制劑追趕目前領(lǐng)先的Merck、Roche和BMS，后三家公司專注在PD-1和PD-L1上。
14年3月19日，MSD宣布自家的PD-1單抗（MK-3475）要和3家公司的藥物合用：Pfizer的PF-05082566以及axitinib；Incyte 的INCB24360；Amgen的talimogene laherparepvec。
14年3月17日，BMS同意支付給Five Prime 3.5億美元獲得后者兩個(gè)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗類藥物，費(fèi)用包括2000萬(wàn)美元的前期款，950萬(wàn)美元的研究費(fèi)，并以2100萬(wàn)美元獲得后者4.9%普通股，以及3億美元的里程金，還有個(gè)位數(shù)至兩位數(shù)的銷售提成。BMS獲得合作獲得藥物全球權(quán)益。
14年2月17日，諾華公司最近宣布收購(gòu)美國(guó)的CoStim醫(yī)藥公司以獲得相關(guān)技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展其PD-1靶向療法。
14年2月17日，Servier宣布將與法國(guó)公司Cellectis合作開(kāi)發(fā)UCART19以及另外5個(gè)同類項(xiàng)目，這些項(xiàng)目是對(duì)抗白血病和淋巴瘤的CAR療法。Servie將支付1000萬(wàn)美元前期款以及每個(gè)項(xiàng)目1.4億美元里程金。
14年2月13日，Pierre Fabre獲得除印度外全球所有地區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)和銷售Aurigene的癌癥免疫治療候選藥AUNP-12的權(quán)益，機(jī)理是通過(guò)多肽阻斷免疫檢驗(yàn)點(diǎn)通路。Aurigene將獲得一筆前期款和里程金。
14年2月3日，MSD與ABLYNX合作開(kāi)發(fā)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗相關(guān)藥物。
14年1月14日，Juno Therapeutics與紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心等合作開(kāi)發(fā)CAR療法。
14年1月8日，AZ跟隨Genentech、GSK與Immunocore達(dá)成合作協(xié)議，利用mTCR技術(shù)平臺(tái)共同開(kāi)發(fā)TCR類抗癌藥物。阿斯利康就每個(gè)項(xiàng)目需支付$2000萬(wàn)預(yù)付款+$3億里程金+銷售分成。
13年8月26日，AZ 收購(gòu)一家專注于早期癌癥免疫藥物研發(fā)的公司Amplimmune，收購(gòu)價(jià)為2.25億美元的前期款加上2.75億美元的潛在里程金，后者研發(fā)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗，擁有尤其出名的IMT-C平臺(tái)和一款臨床前的單抗藥物AMP-514。
13年2月14日，Jounce Therapeutics完成4700萬(wàn)美元A輪融資開(kāi)發(fā)免疫檢驗(yàn)點(diǎn)單抗。
7腫瘤免疫療法國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展
目前查到的有，中信國(guó)健的CTLA4-Ig融合蛋白2005年進(jìn)入臨床，百濟(jì)神州的PD1、PD-L1單抗在臨床前階段，香雪制藥在研T細(xì)胞受體療法，深圳源正在研嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法、抗原負(fù)載的樹(shù)突細(xì)胞疫苗，此外301醫(yī)院在開(kāi)展多項(xiàng)嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)。
本文作者：平安證券 張斌 轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明作者和出處。
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