前言
陳阿姨關(guān)注的，是自己的病情。媒體關(guān)注的，卻是藥物的費(fèi)用：一份泄露的藥品收款憑證顯示，她使用的藥物，購藥款達(dá)到了120萬元人民幣。高昂的價(jià)格，神奇的療效，也讓“120萬一針抗癌藥”的標(biāo)題，在社交平臺(tái)中甚囂塵上。
諷刺的是，被這場(chǎng)輿論狂歡捧上風(fēng)口的“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”（CAR-T），似乎并沒有那么神奇。
01
高效便捷的療法
02
效果有限的神藥
國內(nèi)針對(duì)CAR-T療法的宣傳中，離不開一個(gè)外國人：Emily Whitehead。
她在2012年因急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）兩次復(fù)發(fā)，選擇參與諾華CTL019的I期臨床試驗(yàn)（而諾華也一直以高價(jià)特殊藥物引人關(guān)注——筆者注）。她在接受治療后，由于CAR-T細(xì)胞反應(yīng)過度，引發(fā)了細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。
簡(jiǎn)單來說，免疫細(xì)胞產(chǎn)生巨量細(xì)胞因子，導(dǎo)致免疫細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞后敵我不分。不過Emily是幸運(yùn)的，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)通過免疫抑制藥物，控制住了免疫反應(yīng)。她在體內(nèi)腫瘤細(xì)胞消失后，每年都會(huì)拍一張“腫瘤未復(fù)發(fā)”的紀(jì)念照。這張照片也已經(jīng)連續(xù)拍攝了九年。
（圖為Emily Whitehead）
不過我們把Emily和陳阿姨的故事連起來，就會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)問題：CAR-T療法針對(duì)的，都是淋巴瘤或者白血病，其他領(lǐng)域卻少有報(bào)道。這款“癌癥神藥”，好像也是“撿軟柿子捏”。
CAR-T細(xì)胞目前適用范圍有限，與它針對(duì)的目標(biāo)有關(guān)。該療法最早針對(duì)的抗原，是癌變B細(xì)胞表面的CD19。就算后來增加新抗原CD22，依舊繞不開癌變B細(xì)胞。
抗原少，識(shí)別目標(biāo)范圍就小，針對(duì)的腫瘤種類也會(huì)大幅降低。如果腫瘤細(xì)胞變異出新抗原，還會(huì)逃過CAR-T細(xì)胞的識(shí)別，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。
CAR-T讓腫瘤消失，卻不等于治愈。
美國賓夕法尼亞大學(xué)此前針對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T治療研究也指出：30名患者中，患者治療后壽命達(dá)到6個(gè)月的占比為78%，并非100%。CAR-T顯著緩解了腫瘤發(fā)展，然而抗癌之路并沒有走完。
CAR-T療法當(dāng)中，經(jīng)常提到的另一個(gè)詞是“實(shí)體瘤”。非實(shí)體瘤，往往是松散的腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)漂流，更像游擊隊(duì)。實(shí)體瘤則是腫瘤細(xì)胞聚在一起，在身體各處安營(yíng)扎寨，化身正規(guī)軍。二者的清除難度，顯然不是一個(gè)量級(jí)。
（實(shí)體瘤復(fù)雜的細(xì)胞構(gòu)成）
識(shí)別抗原，定點(diǎn)清除的CAR-T細(xì)胞，更像是特種部隊(duì)：打游擊隊(duì)相對(duì)容易，單槍匹馬對(duì)付大批正規(guī)軍，心有余而力不足。與抗原統(tǒng)一的非實(shí)體瘤相比，實(shí)體瘤可能有多種腫瘤細(xì)胞，每個(gè)細(xì)胞的抗原不統(tǒng)一。這樣的條件，CAR-T療法也難以大顯身手。
患者是淋巴瘤和白血病，CAR-T會(huì)很有效。如果是神經(jīng)母細(xì)胞瘤或者肝細(xì)胞瘤這種實(shí)體瘤，CAR-T的治療就會(huì)很艱難。
除了上述限制，CAR-T依賴免疫細(xì)胞，也讓它成為了一把雙刃劍。免疫細(xì)胞迅速起效，往往會(huì)產(chǎn)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，引發(fā)過度免疫，甚至影響腦部功能。如果使用托珠單抗、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物，CAR-T的療效又會(huì)打折扣。如何平衡治療代價(jià)又變成了難題。
這個(gè)世界不存在藥神，也不存在神藥，CAR-T能做的也很有限。
03
似曾相識(shí)的狂歡
CAR-T的療效說完了，120萬元的“天價(jià)”，似乎又成了新問題。
考慮到CAR-T療法的流程，這個(gè)問題并不是問題。CAR-T療法從患者提取T細(xì)胞，每個(gè)人的T細(xì)胞都是獨(dú)一無二，對(duì)應(yīng)的治療自然高度個(gè)性化。CAR-T后續(xù)的細(xì)胞培養(yǎng)和儲(chǔ)存運(yùn)輸，也要對(duì)標(biāo)活細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)格，帶來的就是高昂的治療成本。
如果把120萬的價(jià)格，同國外同類產(chǎn)品相比：諾華的Kymriah是47.5萬美元；吉利德旗下凱特的Tecartus報(bào)價(jià)37.3萬美元；百時(shí)美施貴寶的Abecma價(jià)格41.95萬美元。單純比較匯率的話，國內(nèi)的CAR-T產(chǎn)品似乎太便宜了點(diǎn)。
（圖為百時(shí)美施貴寶的Abecma，大多數(shù)CAR-T產(chǎn)品的包裝都是類似的輸液袋）
然而醫(yī)療領(lǐng)域的消費(fèi)價(jià)格，不能只按照匯率比較。按照國際貨幣基金組織給出的購買力平價(jià)計(jì)算，1美元的購買力，約為4.2元人民幣。換算之后，上述廠商的CAR-T療法價(jià)格，基本在150萬到200萬人民幣上下。
據(jù)行業(yè)人士透露，國內(nèi)CAR-T療法市場(chǎng)成熟價(jià)格預(yù)期，基本在50到80萬人民幣左右。目前該療法價(jià)格高昂，主要還是填補(bǔ)前期的研發(fā)成本。
以復(fù)星凱特為例，針對(duì)旗下CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽，公司已累計(jì)投入研發(fā)資金人民幣6.7億元。其競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手藥明巨諾，2019、2020兩年累計(jì)研發(fā)開支也已超過3.5億元。
但是國內(nèi)狹小的淋巴瘤市場(chǎng)，也承擔(dān)不起這款高價(jià)的神藥。目前獲批的CAR-T藥品中，復(fù)星凱特的阿基倫賽和藥明巨諾的瑞吉倫賽，治療的都是復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。以中國流行病學(xué)為基準(zhǔn)，淋巴瘤整體發(fā)病率為萬分之一，患者規(guī)模不高于15萬人。
按照大B細(xì)胞淋巴瘤接近三分之一的患者占比計(jì)算，適應(yīng)癥群體規(guī)模約為5萬人?？紤]到我國淋巴瘤患者群體偏小，這一數(shù)據(jù)還可以縮小到3~4萬人。要求這3萬人都能掏出120萬，去買單一個(gè)不能治愈的療法，實(shí)在過于苛刻。
盡管如此，國內(nèi)醫(yī)療市場(chǎng)依舊對(duì)CAR-T療法充滿信心。今年6月22日，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)出公示，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液正式批準(zhǔn)上市。不到90天，藥明巨諾同類藥物瑞吉倫賽也獲批上市。一年之內(nèi)兩款藥物上市，讓2021年變成了“CAR-T元年”。
國內(nèi)企業(yè)能夠如此“膽大”，離不開資本的撐腰。據(jù)畢馬威相關(guān)統(tǒng)計(jì)，去年國內(nèi)開展CAR-T療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到335個(gè)，其中CD19靶點(diǎn)藥物超40%。
不光產(chǎn)品同質(zhì)化，像是復(fù)星凱特和藥明巨諾這樣的企業(yè)，也都走上了“跟國外巨頭合資，再引進(jìn)藥物研發(fā)”的發(fā)展模式，讓公司經(jīng)營(yíng)也進(jìn)入了同質(zhì)化。
如此激進(jìn)的行業(yè)豪賭，很難不讓人想到醫(yī)藥行業(yè)的PD-1類藥物。自2014年P(guān)D-1藥物“歐狄沃”（O藥）和“可瑞達(dá)”（K藥）上市以來，強(qiáng)勁營(yíng)收就讓企業(yè)魂?duì)繅?mèng)繞。僅在今年上半年，默沙東“可瑞達(dá)”銷售額就達(dá)80.8億美元，每個(gè)小時(shí)有快185萬美元進(jìn)賬。
亮眼的數(shù)據(jù)，加上生物行業(yè)人才回流。讓中國醫(yī)藥從2018年開始，陷入了“PD-1狂熱”：恒瑞、豪森、君實(shí)、信達(dá)、百濟(jì)神州……如果一家企業(yè)沒有“單抗”結(jié)尾的PD-1產(chǎn)品，它就沒有行業(yè)的“創(chuàng)新”思維。
遺憾的是，熱度過后，PD-1市場(chǎng)剩下的只有一片紅海。
2021年上半年，百濟(jì)神州營(yíng)收48.89億元，凈虧損26.77億元；信達(dá)生物營(yíng)收19.42億元，同比增長(zhǎng)97.3%，凈虧損11.75億元；傳統(tǒng)藥企巨頭恒瑞，也因PD-1產(chǎn)品導(dǎo)致收入負(fù)增長(zhǎng)。以至于隱退一年的孫飄揚(yáng)也不得不付出，重新?lián)魏闳鸲麻L(zhǎng)。
CAR-T市場(chǎng)的狂熱，很難不讓人想到當(dāng)初的PD-1。CAR-T需要回答的，也是同樣的問題：
潮水之后，誰來買單？
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