記憶是利用過去服務(wù)現(xiàn)在或?qū)淼哪芰Α?/strong>記憶對我們的日常生活至關(guān)重要，它定義了我們是誰。沒有記憶，我們將陷入一個永恒的現(xiàn)在。經(jīng)歷過后，記憶留存，這表明這個經(jīng)歷的內(nèi)在表征儲存在大腦中，并且之后可以重建并使用這種記憶。在1904年，從進化動物學家轉(zhuǎn)為記憶理論學家的理查德西蒙，引入了術(shù)語“印跡”來描述這樣的記憶表征。Semon定義一個印跡為“…易激物質(zhì)由某個刺激產(chǎn)生的持久但主要是潛在的修飾……”。他提出了一個基本的“印跡形成法則”：“所有同時發(fā)生的激活……形成了相互連接的同步激活復合體，以印跡形成（engraphy）的方式起作用，也就是說，形成了統(tǒng)一的印跡復合體?！?因此，一個印跡粗略的等價于一個“記憶痕跡”。
Semon的創(chuàng)新思想被他同時代的人極大地忽視了。然而，他的理論預示了很多當代卓越的記憶理念。Semon將一個印跡定義為大腦狀態(tài)某些方面的離線的（off-line）、物理的變化。但是當被要求推測一個印跡精確的神經(jīng)機制時，他會謹慎地對待，“在我看來，將其引入分子領(lǐng)域……這是無望的事業(yè)。在我們目前所具備的知識階段，我放棄這個任務(wù)”。然而幾年后，從遺傳學轉(zhuǎn)向心理學的卡爾·拉什利，試圖系統(tǒng)地在哺乳動物大腦中定位印跡。在一項典型的研究中，拉什利訓練大鼠多天，使其在迷宮中走一條獨特的路線來收集獎勵。假設(shè)支持這種迷宮路線記憶的印跡的某些關(guān)鍵成分位于皮質(zhì)中，Lashley在不同的位置去除了大小不一的皮質(zhì)組織，然后測試了大鼠對迷宮路線的記憶。盡管去除的皮質(zhì)組織的數(shù)量與整體記憶障礙有關(guān)，但去除的皮質(zhì)組織的位置卻無關(guān)。經(jīng)過30多年的搜索，拉什利也沒有找到腦中的印跡，只好宣稱它“難以捉摸”。印跡研究的下一次飛躍始于唐納德·赫布（Hebb），他是一名心理學家、記憶理論家，也是拉什利的學生，他發(fā)展出了細胞集群理論（類似于西蒙的印跡復合體）。赫布假設(shè)，如果一群相互連接的細胞在某個經(jīng)歷期間同時激活，它們就會形成一個細胞集群。細胞集群內(nèi)的充足的活動會誘導生長和/或代謝變化，從而加強這些細胞之間的連接[可以提煉為“一起激發(fā)的神經(jīng)元連在一起”（ “neurons that fire together, wire together”）]。這些突觸和代謝變化（也許包括神經(jīng)元內(nèi)在興奮性的變化）對細胞集群的功能有影響。例如，僅僅細胞集群的一小部分的再活化理論上會導致整個集群的再活化。相比之下，銷毀一小部分集群細胞并不一定會導致整個記憶表征的破壞（而是適當?shù)亟档停?。有趣的是，西蒙（Semon）也為印跡提出了類似類型的印跡屬性。總之，這些（和其他）科學家共同幫助定義和描述了印跡。但是，很少有研究檢測印跡的生物學基礎(chǔ)。一百多年前，西蒙寫道，檢測一個印跡的神經(jīng)生物學基礎(chǔ)代表著一種“無希望的事業(yè)”。這可能不再成立。圍繞印跡的近期興奮研究可能直接源于新工具的開發(fā)，這些工具允許在單個細胞的水平上對細胞集群進行成像和操縱。我們首先簡要回顧一下支持嚙齒動物腦中存在印跡的神經(jīng)生物學證據(jù)，以及我們不僅能找到而且還可以操縱印跡以更好地理解記憶的能力。然后，我們通過考察印跡研究的結(jié)果以及之前的記憶和可塑性研究結(jié)果來討論印跡研究的現(xiàn)狀。通過西蒙的指導，我們將印跡定義為對過去經(jīng)驗的持久、離線（off-line）的表征（方框1）。需要注意，印跡還不是記憶，而是為出現(xiàn)記憶提供了必要的物理條件。當適當?shù)木€索成功通過一個被Semon稱為“興奮痕跡復現(xiàn)（ecphory）” 的進程而激活印跡時，記憶便被提取了出來。方框1
印跡定義：“印跡”是指持久的離線（offline）的物理和/或化學變化，這些變化是由于學習而引起的，并且是新形成的記憶關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)?！坝≯E細胞”是構(gòu)成給定印跡的關(guān)鍵細胞成分的細胞群。這些細胞可能（也可能不是）也是支持其他記憶的關(guān)鍵組成部分。印跡細胞被（i）通過學習經(jīng)歷激活，（ii）通過學習經(jīng)歷進行了物理或化學修飾，并且（iii）通過隨后呈現(xiàn)的在學習經(jīng)歷（或其某些部分）中出現(xiàn)的刺激而被激活，最終實現(xiàn)記憶提取。
“印跡細胞集合”是指位于一個大腦區(qū)域內(nèi)的印跡細胞的集合。每個大腦區(qū)域中的印跡細胞集合相互連接，形成一個“ 印跡復合體”，這是整個大腦的印跡支持的記憶，該記憶存儲在通過印跡細胞途徑連接的不同大腦區(qū)域的印跡細胞集合中。
為了評估記憶印跡的存在，我們采用了莫里斯和他的同事在其具有里程碑意義的論文中討論的標準和實驗策略，他們評估了突觸可塑性在記憶中的重要性。具體來說，我們討論了來自四類研究的證據(jù)。首先，支持嚙齒動物腦中存在印跡的觀察性研究應該表明：相同的（或重疊的）細胞群既可以通過經(jīng)驗被激活也可以通過這種經(jīng)驗的回憶而被激活，此外，學習應該誘導持久的細胞和/或這些細胞的突觸的修飾。其次，功能缺失研究應表明，一個經(jīng)歷之后，該經(jīng)歷的印跡細胞的功能損傷，會損害隨后的記憶提取。第三，功能獲得的研究應表明，在沒有任何自然感覺線索的情況下，人工激活印跡細胞可誘導記憶的提取。第四，模仿研究應該可以人為地將一個從未體驗過的經(jīng)歷引入大腦，并且嚙齒類動物可以利用這種人工印跡編碼的信息來指導行為。記憶痕跡，或至少生理相關(guān)的記憶，已經(jīng)在許多無脊椎動物物種被研究，如蠅，章魚，海兔，海蛞蝓，蜜蜂和海參。此外，哺乳動物的開創(chuàng)性研究極大地幫助了我們目前對記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)的理解，但是沒有在細胞整體水平上考察記憶。這里的討論主要限于嚙齒動物實驗，考察顯性經(jīng)驗的記憶，從而在印跡水平上探究記憶。通常，觀察研究利用即刻早期基因（IEGs），例如c-Fos，Arc（活性調(diào)節(jié)細胞骨架相關(guān)蛋白），或Zif268（鋅指蛋白225）來可視化激活的神經(jīng)元。在記憶測試中激活的細胞使用IEG免疫組織化學進行標記，而在訓練過程中激活的細胞則通過使用時間誘導型IEG啟動子來“標記”，這些IEG啟動子可以通過驅(qū)動更持久的熒光（或其他）報告蛋白的表達。一個大腦區(qū)域（或整個大腦）中這兩個細胞群（“在訓練中激活”和“在測試中激活”）之間的高于隨機水平的熒光重合，就是印跡。在一項旨在從細胞群體水平檢測記憶的初步觀察性研究中，Mayford及其同事標記了在聽覺恐懼條件下激活的神經(jīng)元。該常用的記憶任務(wù)，通常在一個條件環(huán)境中，將最初無害的音調(diào)（條件刺激）與厭惡性電擊配對（非條件刺激）。當隨后將其再次暴露于聲音或條件環(huán)境時，嚙齒動物會產(chǎn)生凍結(jié)反應（主動的，習得的條件反應），顯示出對訓練經(jīng)驗的記憶。在該實驗中，訓練3天后把小鼠放回該環(huán)境，并用zif268免疫組織化學標記被恐懼回憶激活的神經(jīng)元。與支持這種條件性恐懼記憶的印跡的存在相一致，基底杏仁核中在訓練（標記）和測試（zif268 +）過程中激活的神經(jīng)元重疊超過了隨機水平（約占總細胞的11％）。 利用各種不同的記憶任務(wù)（包括情境條件恐懼，聽覺條件恐懼和新奇物體探索），并使用不同的標記方法，最終可以在多個腦區(qū)[包括背側(cè)海馬，杏仁核，和皮層]得到相似的結(jié)果。對照研究顯示，標記的細胞僅通過相應的條件刺激而被激活，而不會被與訓練經(jīng)歷無關(guān)的刺激而激活?？傮w而言，盡管大多數(shù)觀察性研究并未直接解決Semon假設(shè)的持久性、習得性變化，但這些結(jié)果（以及方法、任務(wù)和實驗室之間的顯著一致性）為印跡的存在提供了廣泛的支持。然而，因果研究是必要的，以表明這些重新激活的潛在印跡細胞確實是一種內(nèi)部體驗表征的一部分。功能缺失研究試圖在記憶力測試之前“捕獲”印跡細胞，并特異地破壞其功能。Josselyn及其同事在細胞群體水平上進行了首次功能缺失記憶研究。一種分配策略用于捕獲外側(cè)杏仁核（LA）中支持小鼠的條件性聽覺恐懼記憶的潛在印跡細胞。這種策略是，使用表達CREB（Ca++/cAMP響應元件結(jié)合蛋白）的嗜神經(jīng)病毒，可以將一小群隨機的LA神經(jīng)元偏向地包含（或分配）到印跡中。CREB是一種轉(zhuǎn)錄因子，可增加神經(jīng)元興奮性和樹突棘密度。先前的研究證明，高表達CREB的神經(jīng)元更容易被編碼入印跡中。因此，假設(shè)感染了此CREB載體的神經(jīng)元偏向于包含在印跡中。既表達CREB（用于分配神經(jīng)元）又產(chǎn)生可誘導細胞自主凋亡的病毒被用來在訓練后特異性殺死分配的神經(jīng)元（印跡）。凋亡過表達CREB的神經(jīng)元破壞了動物在聲音線索出現(xiàn)后的恐懼凍結(jié)行為，就好像記憶被擦除了一樣（圖1）。重要的是，小鼠能夠?qū)W習新的條件恐懼任務(wù)（表明整體LA功能未受到損害），并且凋亡相似數(shù)量的非CREB過表達的細胞（非印跡細胞）不會破壞記憶（顯示在細胞水平上的記憶破壞的特異性）。
圖1 印跡功能缺失研究阻斷了隨后的記憶提取
（A）凋亡分配的神經(jīng)元。外側(cè)杏仁核中轉(zhuǎn)錄因子CREB過表達的主要（興奮性）神經(jīng)元被分配為印跡細胞（藍色圓圈））。小鼠接受了條件性聽覺恐懼，在此期間音調(diào)（條件刺激）與足底電擊（非條件刺激）配對。大多數(shù)分配的神經(jīng)元在恐懼記憶測試（綠色實心圓圈）中處于激活狀態(tài)，這表明分配的神經(jīng)元優(yōu)先被招募到支持這種條件恐懼記憶的印跡中。在第二次記憶測試之前，特異性凋亡實驗分配的神經(jīng)元（紅色圓圈）可以破壞記憶提取。（B）隨機凋亡相似數(shù)量的未分配的神經(jīng)元不會破壞記憶提取。
隨后的研究使用了多種方法，在多個記憶任務(wù)中，永久或可逆地失活多個印跡相關(guān)腦區(qū)中分配或標記的神經(jīng)元，得到了類似的結(jié)果?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明，在某個經(jīng)歷中激活的神經(jīng)元成為印跡細胞是后續(xù)記憶表達所必不可少的（或某種程度上是必需的）。
為什么拉什利（Lashley）沒有找到印跡，而這些功能缺失得研究卻可能成功地找到了？首先，Lashley可能使用了不合適的行為測試來探查印跡。Lashley使用的迷宮任務(wù)小鼠可以使用不同的策略來解決，因此可能對損壞某個特定大腦區(qū)域不敏感。其次，對于這種類型的空間記憶任務(wù)，拉什利可能靶向了錯誤的大腦區(qū)域。功能獲得性研究試圖在缺乏自然線索的情況下，通過人工激活印跡細胞誘導記憶提取。Tonegawa及其同事提供了印跡存在的第一個功能獲得證據(jù)。在情境恐懼條件下激活的海馬齒狀回（DG）神經(jīng)元（在情境中與足底電擊偶聯(lián)）被標記并表達興奮性視蛋白通道視紫紅質(zhì)2（ChR2）。在非訓練環(huán)境中進行測試時，小鼠沒有凍結(jié)反應。然而，即使小鼠從未在這種非訓練環(huán)境中受到電擊，光激活帶標記的印跡細胞也足以誘導凍結(jié)反應，這而凍結(jié)是學習特有的條件反應。重要的是，光誘導的凍結(jié)不是由于先天的、不需要學習的神經(jīng)回路的激活或簡單的反射反應引起的，因為如果在訓練期間使下游CA1神經(jīng)元沉默（從而阻止學習），則光激活標記的DG神經(jīng)元的不能誘導凍結(jié)。
圖2 用于印跡區(qū)分和印跡群體分布的功能獲得方法（A）向c-fos-tTA轉(zhuǎn)基因小鼠注射AAV9-TRE-ChR2-mCherry（允許在沒有強力霉素的情況下激活神經(jīng)元表達興奮性視蛋白ChR2），并植入光纖以靶向藍光激活DG中表達C hR2的神經(jīng)元。（B）基本實驗方案。將小鼠環(huán)境A中適應，持續(xù)5天給強力霉素并給光刺激，然后撤掉強力霉素（以打開標記窗口），放置在條件恐懼（CFC）的環(huán)境B中2天。之后將小鼠放回強力霉素下（以關(guān)閉標記窗口），并在環(huán)境A下用光刺激測試5天。（C）代表圖像顯示了撤去強力霉素2天并接受CFC訓練的小鼠中ChR2-mCherry陽性（紅色）印跡細胞的表達。（D）在環(huán)境B的CFC中印跡細胞表達ChR2的小鼠（紅色）比環(huán)境A的對照組（表達mCherry）表現(xiàn)出更大的凍結(jié)反應。（E）一部分條件性環(huán)境恐懼相關(guān)的印跡細胞集群。通常認為，特定記憶的印跡分布在一個以上的大腦區(qū)域。例如，對于環(huán)境的恐懼記憶，內(nèi)嗅皮質(zhì)層II（EC-II）以及海馬亞域[DG，CA3，CA2，CA1和下托（Sub）]中的印跡集群可能表征環(huán)境，而杏仁核細胞集群表征恐懼信息。這些印跡集群在功能上連接以形成印跡復合體。因此，出現(xiàn)了一個概念，即印跡復合體中特定的細胞連接模式充當特定記憶的基礎(chǔ)。US，無條件刺激；LA，外側(cè)杏仁核；BLA，基底外側(cè)杏仁核；CS，條件刺激。在各種任務(wù)中，通過光遺傳學或化學遺傳學重新激活不同腦區(qū)標記的或分配的印跡細胞，可以在沒有額外感覺線索的情況下誘導記憶表達。因此，人為再激活印跡細胞可作為誘導記憶表達的充分線索，來“喚醒”休眠的印跡，類似于Semon最初對興奮痕跡復現(xiàn)的定義[“將記憶痕跡或印跡從其潛伏狀態(tài)喚醒”]。在自然記憶提取過程中，感覺條件刺激（例如訓練環(huán)境）被認為可重新激活印跡細胞以誘導記憶提取。第一項功能獲得研究被設(shè)計為通過光遺傳學刺激直接重新激活印跡細胞來模仿這種提取過程，從而規(guī)避了對條件刺激的需求。即，人工刺激代替了自然條件刺激以誘導記憶提取。印跡細胞的光遺傳刺激也用于在形成新記憶的過程中人為地恢復以前經(jīng)歷過的感覺刺激。例如，當小鼠在探索新環(huán)境（環(huán)境A）期間激活的DG神經(jīng)元，后來在另一環(huán)境下（環(huán)境B）接受足底電擊時被光激活。在記憶測試中，即使在環(huán)境A下從未受到電擊，小鼠也會表現(xiàn)出恐懼的凍結(jié)反應。即，小鼠提取了人工的虛假記憶。小鼠仍會在環(huán)境B中凍結(jié)（顯示了自然記憶提取）。但在第三類環(huán)境中（環(huán)境C）小鼠不會凍結(jié)。由“自然”和“人工”手段產(chǎn)生的兩個記憶只能通過它們各自的條件刺激來提取，表明這兩個記憶都保留了它們的特質(zhì)。類似于復合條件刺激（其中聲音和光線都可以預測足底電擊），在這里，自然記憶和人工記憶的強度大約是單個“正常誘導”記憶的50％，這表明自然條件和人工條件刺激之間存在線索競爭。因此，當動物正在提取先前形成但可能不相關(guān)的記憶時，如果發(fā)生生物學上重要的事件（例如，足部電擊）時，動物可以將這兩個刺激關(guān)聯(lián)起來以形成新的但錯誤的情節(jié)記憶。類似的機制可能是人類錯誤記憶的基礎(chǔ)，先前獲得的記憶將通過自然過程來提取。Mayford及其同事使用了類似的方法，當小鼠探索新的環(huán)境（環(huán)境A）時，標記了整個大腦活躍的神經(jīng)元。當小鼠在條件恐懼的環(huán)境B中凍結(jié)時，用化學方法重新激活標記的神經(jīng)元會產(chǎn)生“混合或合成”的情境表征，而這在以上兩種環(huán)境都無法單獨獲得。但是，小鼠在測試中會在更類似環(huán)境B的A環(huán)境中凍結(jié)，表明該混合記憶結(jié)合了自然和人工線索。人工印跡再激活的時空特性的差異（更急性地光遺傳激活局部標記的DG神經(jīng)元相比較較長期的化學遺傳激活大腦中非局部標記的神經(jīng)元）可能解釋了這兩種人工條件刺激研究的不同結(jié)果。在非條件刺激的表征過程中被激活的神經(jīng)元也已被標記并被人工激活。在環(huán)境A探索期間（條件刺激）和足底電擊（非條件刺激）活躍的神經(jīng)元集群分別在海馬CA1子區(qū)和杏仁核的基底外側(cè)復合體中被標記。當老鼠在籠子里時，同步光遺傳激活這些集群就足以產(chǎn)生錯誤的記憶。之后，小鼠在環(huán)境A（無電擊）的環(huán)境中會凍結(jié)，就像條件刺激和非條件刺激已經(jīng)偶聯(lián)一樣。最后，最近的一項研究調(diào)查了在完全不存在自然刺激（條件刺激或非條件刺激）的情況下，是否可以通過人工方式植入記憶。要成為真正的記憶植入，這樣的實驗應滿足多個條件：首先，“學習經(jīng)驗”應該通過例如直接刺激假定的條件刺激和非條件刺激神經(jīng)通路而完全在大腦中發(fā)生。其次，應該通過呈現(xiàn)“真實的”外部線索（而不僅僅是內(nèi)部神經(jīng)線索）來證明植入式記憶的存在。最后，該記憶的行為表征應反映出預測的記憶內(nèi)容，并且只能通過腦中“訓練過的”條件刺激來提?。ú煌ㄟ^其他相似的線索）。在這項研究中，將一種遺傳特異性的嗅小球通過光遺傳刺激（條件性刺激）與愉悅或厭惡性神經(jīng)通路的光遺傳刺激（非條件性刺激）偶聯(lián)配對。經(jīng)過這種完全的顱內(nèi)條件配對后，小鼠對激活該種嗅小球的真正氣味分別表現(xiàn)出偏好或厭惡感。簡而言之，在沒有經(jīng)驗的情況下產(chǎn)生了記憶。這些結(jié)果滿足由Martin和他的同事提出的模擬標準，并且因此，提供了有說服力的記憶痕跡存在的另一條證據(jù)。在體內(nèi)標記編碼特定記憶的印跡細胞的技術(shù)，為研究Semon提出的“持久變化”的性質(zhì)提供了機會。由赫布關(guān)于突觸可塑性（神經(jīng)元之間的突觸強度增加）在記憶中的關(guān)鍵作用的理論指導下，Tonegawa及其同事證明，學習增強了突觸強度，特別是在印跡細胞中。首先，訓練后1天，在情境恐懼條件下標記的海馬DG顆粒印跡細胞比非印跡DG細胞顯示出更高的突觸強度[較高的AMPA / NMDA比]和樹突棘密度增加。其次，與非印跡CA3細胞相比，下游CA3 印跡細胞在功能上與上游DG 印跡細胞相連。此外，Kaang及其同事表明，在情境恐懼條件下標記的從CA3印跡細胞接受輸入的CA1印跡細胞上的棘的數(shù)量和大小均大于非印跡CA1細胞上的棘的數(shù)量和大小。CA3和CA1印跡細胞之間的這種區(qū)域間連通性的增強與記憶強度和長程增強（LTP）相關(guān)，表明內(nèi)源性地發(fā)生了LTP樣現(xiàn)象。類似地，聽覺恐懼條件期間標記的LA印跡細胞表現(xiàn)出與突觸前神經(jīng)元增強的突觸連接。最后，縮小支持某個運動記憶的初級運動皮層（M1）印跡細胞中的突觸，便破壞了其隨后的該運動記憶性能，而不是類似的運動記憶?？傊?，這些研究開始將先前關(guān)于突觸可塑性與印跡的研究整合在一起，并表明，印跡細胞之間的優(yōu)先連接是學習導致的印跡持久變化的關(guān)鍵部分?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)進一步印證了赫布公理：一起激發(fā)的神經(jīng)元連在一起。 盡管在印跡研究中經(jīng)常檢查一個特定的大腦區(qū)域，但是通常來說支持特定經(jīng)歷的印跡可能會廣泛分布在整個大腦中。不同大腦區(qū)域中的印跡細胞集群可能支持體驗的不同方面。例如，在情景恐懼記憶，海馬（DG，CA3和CA1）印跡細胞集群可表征環(huán)境，而杏仁核印跡細胞集群可以表征情緒效價信息，而皮質(zhì)印跡細胞集群可以表示不同的感覺信息。許多研究考察了整個大腦中支持情景恐懼記憶的印跡細胞集群。例如，弗蘭克蘭德（Frankland）及其同事比較了近期（訓練后1天）與遠期（訓練后36天）的環(huán)境恐懼記憶提取中，被激活的細胞在全腦（84個大腦區(qū)域）的分布。在共激活的基礎(chǔ)上，使用圖論來構(gòu)建功能連接組學的“記憶地圖”，并識別在記憶提取中的樞紐區(qū)域。隨后的化學遺傳學抑制研究證實，這些鑒定出的樞紐區(qū)域?qū)τ诤罄m(xù)的記憶提取是必需的。Luo及其同事結(jié)合使用了印跡標簽技術(shù)[活動類群2靶向重組（TRAP2）轉(zhuǎn)基因小鼠]和IEG免疫組織化學技術(shù)，以檢查在情景恐懼訓練和測試中激活的神經(jīng)元之間的重疊，從而發(fā)現(xiàn)了遠期（14天）相比近期（1天）在環(huán)境恐懼記憶提取中，有更多的前邊緣皮層神經(jīng)元參與，這表明一個印跡隨時間變化。最后，一項初步研究標記了小鼠409個大腦區(qū)域中表征情境恐懼條件記憶的候選印跡集群。Roy及其同事使用稱為SHIELD的CLARITY樣組織透明技術(shù)在同一只小鼠中標記了在訓練中活躍并且在回憶時激活的整個大腦中的細胞，這樣就可以立即對整個完整的大腦進行成像。這些研究人員從激活數(shù)據(jù)中得出了一個“印跡指數(shù)”（定義為給定大腦區(qū)域中的細胞在記憶編碼和提取中激活的程度），從而可以對不同大腦區(qū)域進行等級排序。使用光遺傳學和化學遺傳學方法來考察具有高印跡指數(shù)的人工激活區(qū)域的效果，這項研究表明，許多印跡集群在功能上是連接的，并會被一個經(jīng)驗同時激活。這些發(fā)現(xiàn)表明，一個經(jīng)驗可以通過分布在多個大腦區(qū)域、有特殊連接的多個印跡集群來表示，并為Semon的“統(tǒng)一印跡復合體”假說提供了實驗支持。 CA1位置細胞表現(xiàn)出位置特異性的發(fā)放模式。穩(wěn)定的位置細胞對于支持空間或環(huán)境記憶的印跡可能至關(guān)重要。最近，McHugh及其同事對比了CA1位置細胞和印跡細胞在記憶中的作用。在小鼠探索新環(huán)境的同時，他們標記了印跡細胞，并使用四極體電極記錄識別了位置細胞。多數(shù)標記的印跡細胞也是位置細胞，但大多數(shù)位置細胞未被標記上 。未標記的位置細胞的行為類似于傳統(tǒng)的位置細胞（在相同的環(huán)境中穩(wěn)定，但在新的環(huán)境中重新映射）。相比之下，標記的位置細胞（與印跡重合）只在特定環(huán)境發(fā)放，空間信息不精確，并且在新的環(huán)境中不被激活（不重新映射）。因此，印跡細胞可能可以提供一般的環(huán)境信息，而未標記的位置細胞則可以提供精確的空間信息。海馬位置細胞放電的編碼后激活或回放，特別是在慢波睡眠（SWS）期間，對于記憶鞏固至關(guān)重要。在SWS期間，海馬神經(jīng)元以一種振蕩節(jié)律（稱為尖波漣漪）發(fā)放，往往與皮質(zhì)神經(jīng)元（稱為紡錘波）的節(jié)律發(fā)放同時發(fā)生。如果破壞尖波漣漪-紡錘波耦合或尖波漣漪相關(guān)的海馬位置細胞回放，則會損傷動物回憶。這些有節(jié)律振蕩對印跡細胞的確切作用尚不清楚。尖波漣漪促進海馬CA1區(qū)的神經(jīng)元的突觸抑制。最近的一項研究表明，在環(huán)境探索期間標記的CA1印跡細胞比非印跡細胞更有可能參與尖波漣漪事件，也許可以使這些印跡細胞逃脫SWS誘導的突觸抑制。通過這種方式，在振蕩節(jié)律期間印跡細胞的編碼后重激活可能可以通過減少記憶鞏固過程中非印跡神經(jīng)元活動導致的 “噪聲”，從而使印跡細胞對記憶的編碼更加精確。 約瑟琳，席爾瓦及其同事發(fā)現(xiàn)，在印跡形成的過程中，給定大腦區(qū)域中合格的神經(jīng)元會相互競爭，以分配（或募集）印跡。具有相對增加的固有的神經(jīng)元興奮性的神經(jīng)元會贏得這場分配競爭并成為印跡細胞（圖3）?；谂d奮性的競爭性印跡分配也發(fā)生在其他大腦區(qū)域，并支持不同類型的記憶[例如，海馬背側(cè)CA1區(qū)和前額葉皮層（情景恐懼記憶），島狀皮層（條件性味覺厭惡記憶）和壓后皮層（空間記憶）]。
神經(jīng)元會競爭支持記憶的印跡的分配，而訓練時相對興奮性增強的神經(jīng)元“贏得”了分配競爭。（A）在訓練時內(nèi)源性興奮性比其鄰居更高的神經(jīng)元，或通過實驗操縱而變得相對更興奮的神經(jīng)元（藍色圓圈）優(yōu)先分配給一個印跡（綠色實心圓圈）。這些分配的或神經(jīng)元神經(jīng)元的隨后破壞會破壞記憶恢復（右上），而在沒有正常感覺恢復線索的情況下，這些神經(jīng)元的人工激活會引發(fā)記憶恢復（右下）。（B）在訓練時（內(nèi)源性或通過實驗操作）興奮性相對降低的神經(jīng)元（紫色圓圈）優(yōu)先從印跡（綠色實心圓圈）中排除。隨后阻斷未分配的或非印跡神經(jīng)元則不會影響記憶提取。 除了厭惡記憶，在訓練過程中人為導致更興奮的LA神經(jīng)元也被優(yōu)先分配給支持可卡因線索獎勵記憶的印跡。同樣，根據(jù)訓練經(jīng)歷的不同，隨機增加一小部分的梨狀皮層主神經(jīng)元的興奮性，可以導致它們被分配給支持獎勵性或厭惡性嗅覺記憶的印跡?；谂d奮性的神經(jīng)元印跡分配是內(nèi)源性產(chǎn)生的，可以由計算機建模預測，并且是與先前研究無脊椎動物的記憶痕跡形成中的固有興奮性一致的。這些發(fā)現(xiàn)加在一起表明，在任何給定的時間，在某些大腦區(qū)域中，一小部分的神經(jīng)元都會被“優(yōu)先”成為印跡的一部分（如果有經(jīng)驗發(fā)生），而與經(jīng)驗的正負性效價無關(guān)。盡管海馬背側(cè)CA1區(qū)的穩(wěn)定細胞和印跡細胞有所不同，但其形成的某些機制可能是共有的。在給定的環(huán)境中，CA1神經(jīng)元的一小部分是位置細胞，因為大多數(shù)CA1神經(jīng)元是沉默的。在放入新環(huán)境中之前，有著相對較高的興奮性的神經(jīng)元更容易成為在該環(huán)境中的位置細胞，而通過實驗升高初始沉默細胞的興奮性也可使之偏向于成為一個位置細胞。有趣的是，當前印跡分配研究與之前的選擇性穩(wěn)定研究在數(shù)據(jù)上具有一定相似性。選擇性穩(wěn)定提出在大腦中內(nèi)源地產(chǎn)生多種前表征，并且在任何給定的時間點僅選擇一種或幾種適合這種情況的細胞來控制行為和/或持久性。分配和選擇性穩(wěn)定都與達爾文競爭的概念框架有著一致性。 觀察和標記實驗研究與計算理論一致，即印跡是稀疏編碼的。也就是說，并非給定大腦區(qū)域內(nèi)的所有神經(jīng)元都會變成支持特定記憶的印跡細胞。不同記憶強度中，給定大腦區(qū)域內(nèi)的印跡大?。从≯E細胞數(shù)）是穩(wěn)定的，并且不會改變。例如，聽覺恐懼條件記憶和可卡因記憶中一個LA印跡的大?。↙A印跡細胞數(shù)）是相似的，而且記憶強度不會影響印跡大小。事實是，更強的記憶意味著印跡細胞之間的更大量的突觸。一些證據(jù)表明，一種限制印跡大小的機制涉及抑制性神經(jīng)元。因此，在基底外側(cè)杏仁核復合體中抑制PV中間神經(jīng)元的活性，可以增加聽覺恐懼記憶的LA印跡的大小。這是通過一個雙突觸抑制的過程實現(xiàn)的。其中興奮神經(jīng)元通過中間抑制神經(jīng)元來抑制另一個興奮神經(jīng)元。此外，通過類似側(cè)向抑制的過程，抑制含有生長抑素的中間神經(jīng)元會增加DG情景恐懼記憶印跡的大小。在人體研究中也強調(diào)了抑制性神經(jīng)元在印跡中的重要性。例如，證據(jù)表明，在皮質(zhì)中，聯(lián)想記憶以興奮性印跡和匹配的（相等或相反）抑制性印跡表征。記憶是在興奮性印跡被去抑制后提取的。為了理解這些相反的作用如何相互作用以支持記憶功能，有必要進一步研究在印跡的形成、存儲和提取中的興奮-抑制平衡。印跡可能會損壞，從而使記憶永遠喪失。但是，印跡也可能暫時無法訪問，此時該印跡仍然存在，但無法通過自然方式提取。沉默的印跡，不能通過自然提取線索激活，但可以通過直接光遺傳學刺激提取到。這首先在一項實驗中得到揭示。該實驗中，在小鼠進行情境恐懼條件后立即使用蛋白質(zhì)合成抑制劑茴香霉素。在一個經(jīng)驗之前或之后立即抑制蛋白合成已知會誘發(fā)健忘癥，并阻斷細胞鞏固。細胞鞏固是指記憶穩(wěn)定中一個相對較快的過程，該過程涉及增強突觸所必需的基因的表達。相比之下，系統(tǒng)鞏固（在下面討論）指的是分布式大腦環(huán)路上較慢的，時間依賴的記憶重組。在一項研究中，訓練后立即施用茴香霉素的小鼠在訓練后1天被放回訓練環(huán)境時幾乎沒有凍結(jié)現(xiàn)象。因此，就如預期的那樣，破壞蛋白質(zhì)合成可通過阻止細胞鞏固來誘導逆行性健忘癥。然而，通過光遺傳學再激活在情境恐懼訓練期間標記的DG印跡神經(jīng)元足以恢復記憶，即使在訓練后8天也是如此(圖4)。這些結(jié)果表明該印跡已形成并可以持續(xù)數(shù)天，但該印跡無法自然地提取。沉默的DG印跡細胞顯示出比正常的印跡細胞（對照小鼠）更弱的生理（突觸強度增加）和結(jié)構(gòu)（樹突棘密度增加）改變，這表明沉默的印跡可能是破壞正常訓練所引起的突觸增強的結(jié)果。DG印跡細胞的光遺傳激活能夠誘導記憶恢復，這表明直接的光遺傳激活能夠繞過印跡細胞內(nèi)突觸和結(jié)構(gòu)可塑性的這一要求。與此一致，通過基因手段恢復樹突棘密度也可以使沉默印跡被重新激活，并且記憶重新可以被自然提取信息激活。圖4 健忘癥中和記憶系統(tǒng)鞏固期間的活躍和沉默的印跡細胞。
（A）活躍的印跡細胞具有較高的樹突棘密度，并可以在條件環(huán)境A中被激活以產(chǎn)生條件反應，即凍結(jié)。在失憶癥和用于模擬早期阿爾茨海默氏病的小鼠模型中產(chǎn)生的沉默印跡細胞顯示較低的樹突棘密度，無法在條件情境A中激活以產(chǎn)生條件反應，但是如果這些細胞在編碼過程中被使用ChR2標記，則可以在非條件情境B中被藍光激活。（B）在記憶系統(tǒng)鞏固過程中，在進行情境恐懼條件期間，海馬中形成了具有高樹突棘密度的活躍印跡細胞，并且持續(xù)數(shù)天，條件環(huán)境會引起條件響應。但是，到兩周后（遠期回憶），這些海馬印跡細胞去成熟而變得沉默，樹突棘密度降低。在mPFC中，在CFC期間會形成印跡細胞，但它們是低樹突棘密度的沉默印跡。在接下來的2周內(nèi)，這些mPFC沉默印跡細胞獲得更高的樹突棘密度，并成為活躍的印跡細胞。 可以通過破壞突觸效力和樹突棘密度來使印跡沉默，并通過增強突觸可塑性來喚醒印跡。這種想法與一項通過探究聽覺恐懼條件的非印跡研究的發(fā)現(xiàn)相一致 。在一種聽覺恐懼條件任務(wù)的變體任務(wù)中，聲音條件刺激被光遺傳激活LA中來自內(nèi)側(cè)膝狀體和聽覺皮層的神經(jīng)元軸突末端所取代。條件恐懼后，研究者立即對大鼠進行長程抑制（LTD）樣的光遺傳學刺激。LTD被認為會削弱突觸功效并降低樹突棘密度 。與類似LTD的刺激會使印跡沉默一致，此光致LTD刺激會損害后續(xù)的記憶回憶。但是，類似LTP的光遺傳學刺激可以使記憶得以恢復（即印跡“未沉默”）。即，隨后的LTD樣光遺傳刺激使該記憶沉默，而LTP樣光遺傳刺激使該記憶恢復。這些發(fā)現(xiàn)提出了這樣一個問題：在其他失憶情況下的印跡（及其支持的記憶）是否真的“丟失了”，或者僅是由于無法訪問，從而在自然條件下無法提取。人工刺激激活沉默印跡的印跡細胞的實驗，是用研究初期阿爾茨海默氏?。ˋD）的遺忘小鼠來做的。這些轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出環(huán)境恐懼記憶障礙。然而，通過光遺傳學ChR2標記DG印跡細胞，重新激活印跡細胞誘導了與對照小鼠相當?shù)膬鼋Y(jié)反應。與其他沉默印跡細胞例子相同，這些用于研究AD的小鼠的DG印跡細胞顯示出樹突棘密度降低。然而，LTP樣光遺傳學刺激輸入到DG神經(jīng)元細胞的內(nèi)嗅皮質(zhì)神經(jīng)元印跡細胞，不僅可以恢復DG神經(jīng)元細胞中的樹突棘密度，而且還恢復了自然提取線索引起的記憶提取的能力（從而使印跡去沉默）。在小鼠中的這些發(fā)現(xiàn)與人類早期AD記憶提取可通過特定線索被增強一致。因此，在某些情況下，AD人類可以提取到以前無法訪問的記憶，這就是說早期AD大腦中的某些印跡可能是保持沉默而不是徹底丟失。除了臨床意義外，沉默印跡的發(fā)現(xiàn)還和記憶存儲與提取中依賴蛋白質(zhì)合成的細胞鞏固作用有關(guān)。關(guān)于此問題一直存在爭論。大多數(shù)研究細胞記憶鞏固的神經(jīng)科學家贊成破壞蛋白質(zhì)合成會破壞記憶存儲的觀點。但是，在許多健忘癥實驗中，記憶存儲與記憶提取混為一談。即使在訓練后1周，用光遺傳學刺激健忘癥小鼠的沉默印跡也能誘導記憶提取，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了依賴蛋白質(zhì)合成的細胞鞏固對記憶存儲很重要的觀點。這些發(fā)現(xiàn)反而表明，細胞鞏固的作用是增強了印跡的后續(xù)可提取性，這與在記憶形成后建立印跡的“提取開關(guān)”的想法一致，并且記憶提取后可能會進行重構(gòu)。重要的是，沉默印跡的觀點與開創(chuàng)性的認知心理學家恩德爾·圖爾文（Endel Tulving）在記憶可用性和可及性之間的概念區(qū)分是一致的，他提出記憶力衰竭即可能反映出信息的缺失也可能是由于難以訪問到信息。記憶可能會隨著時間和情況而變化。記憶的這些變化是否可能由內(nèi)源性印跡沉默來介導？一項社交辨別任務(wù)可以對此進行探索，在該任務(wù)中，老鼠會傾向與一只新的而不是熟悉的老鼠互動。這種社交辨別記憶在接觸到熟悉的老鼠后（訓練經(jīng)歷）大約持續(xù)一個小時，而在訓練后24小時則消失。背側(cè)CA2到腹側(cè)CA1（vCA1）海馬回路在社交辨別中起著關(guān)鍵作用，其中vCA1的印跡代表熟悉的小鼠）。與社交辨別記憶的時間過程一致，在訓練后一個小時，vCA1中關(guān)于熟悉小鼠的印跡會變得沉默。但是，在訓練后24小時（當正常情況下社交辨別記憶已消失時）人為地激活該印跡會恢復社交辨別記憶，就好像回憶起了曾經(jīng)熟悉但已經(jīng)遺忘的小鼠一樣。除了人工進行印跡重新激活，小鼠共養(yǎng)等干預措施也延長了vCA1印跡（和社交辨別記憶）的可訪問性。這些發(fā)現(xiàn)提示，印跡沉默可能是大腦正常調(diào)節(jié)記憶過程的一種方式。關(guān)于記憶消退的研究提供了其他證據(jù)。條件恐懼后，單獨重復施加條件刺激（在沒有非條件刺激（電擊）的情況下）會導致對條件的響應逐漸降低，這種現(xiàn)象稱為消退。因此，在消退訓練后，條件刺激誘導記憶恢復的能力減弱，這種結(jié)果在現(xiàn)象學上與印跡沉默類似。印跡沉默可能會導致消退嗎？與這個想法一致的是，一些聽覺恐懼消退實驗可以誘導LA神經(jīng)元突觸去增強，即相反于由恐懼條件誘導的突觸增強。此外，在恐懼條件之后，LTD樣電刺激投射到LA的外囊突出末梢可以誘導突觸去增強并減少恐懼行為，類似于消退和印跡沉默。最后，在消退訓練后不久，人工激活在情境恐懼訓練過程中被全腦標記的細胞（假定的恐懼印跡）可以增加小鼠凍結(jié)水平，這表明之前的恐懼印跡在消退過程中被沉默了。印跡沉默和消退之間的這些相似之處，也與消退期間條件刺激-非條件刺激之間的偶聯(lián)將會在某種程度上消失的理論觀點一致。然而，其他人強調(diào)，消退并非反映改掉原來的條件聯(lián)結(jié)（也許是通過沉默之前的印跡）而是體現(xiàn)了學習到一種新的“條件刺激-非條件刺激”與相應的新的消退印跡產(chǎn)生了聯(lián)結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)在消退訓練后，如果條件刺激出現(xiàn)在（i）新的非消退環(huán)境中，（ii）在受應激后，或（iii）隨時間的流逝自發(fā)恢復。最近的一項研究得出結(jié)論，情景恐懼消退可能源于DG中的一種新穎的恐懼消退印跡，它不同于并會抑制之前的情景恐懼印跡。該實驗中，在消退訓練后，遠期（29天）觀察到了消退記憶的自發(fā)恢復，但近期（6天）沒有觀察到。此外，消退訓練后，在遠期但不是近期的記憶測驗中重新激活了最初的恐懼印跡。在消退訓練后標記的激活細胞中觀察到相反的結(jié)果模式（恐懼消退印跡）。有趣的是，恐懼消退印跡的人工重新激活阻止了原始恐懼記憶的自發(fā)恢復，即使經(jīng)過了很長時間。這些結(jié)果表明，原始的恐懼印跡和消退印跡之間會爭奪行為控制權(quán)。消退印跡首先壓制或使原始的恐懼沉默，但隨著時間的流逝，恐懼消退印跡本身也逐漸沉默。反過來，激活遠期DG條件恐懼印跡（條件恐懼訓練25天之后標記）或許對后續(xù)的恐懼記憶消退很重要。然而，情景恐懼條件訓練后25天被激活的DG神經(jīng)元與訓練期間激活的DG神經(jīng)元在何種程度上是同一群仍是一個開放的問題。最后，最近的一項研究探究了杏仁核中的恐懼消退印跡，并發(fā)現(xiàn)該消退印跡細胞與訓練期間的恐懼印跡在遺傳上不同，且是基底杏仁核神經(jīng)元中具有“獎勵響應”的一部分神經(jīng)元亞群。這些恐懼消退印跡細胞抑制了基底杏仁核中的恐懼印跡神經(jīng)元。此外，當通過光遺傳學激活這群細胞時會誘發(fā)欲求行為。在小鼠中的這些發(fā)現(xiàn)與近期對果蠅的研究結(jié)果一致，都突出了物種間恐懼消退與獎勵過程之間的相似性。此外，這些結(jié)果也與行為控制中記憶痕跡之間的競爭是一致的。 大腦中記憶的表征可能會隨時間而變化。例如，在訓練后的幾天（而不是訓練后的幾周）內(nèi)損毀嚙齒動物的背側(cè)海馬會破壞環(huán)境恐懼記憶的表達。在更遠期，包括前扣帶回皮層或內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）在內(nèi)的皮質(zhì)區(qū)域會起主導作用。時間依賴重組的記憶可以反映系統(tǒng)鞏固，該過程通常是指初始的基于的海馬的情景記憶。最近的研究在海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的印跡的水平考察了系統(tǒng)鞏固，發(fā)現(xiàn)激活的印跡隨著時間沉默，并且沉默的印跡會轉(zhuǎn)化為激活的印跡。在情境恐懼條件訓練中，激活的mPFC神經(jīng)元被標記表達ChR2。當置于條件環(huán)境下時，訓練后2天或13天進行測試時，小鼠表現(xiàn)出穩(wěn)定的凍結(jié)反應。但是，支持記憶提取的印跡集群組件隨測試時間的變化而變化。訓練后的13天（而非2天），被標記的mPFC神經(jīng)元被重新激活，這表明mPFC標記在訓練后不久就保持沉默，在經(jīng)過更長的延遲后才重新激活。DG印跡細胞具有相反的模式。訓練后不久，DG印跡細胞被重新激活，但長時間之后則變得沉默。與上面討論的沉默印跡的情況類似，訓練后不久的mPFC印跡細胞和訓練后較長延遲的DG印跡細胞均顯示降低的樹突棘密度，而且，這些沉默印跡的光遺傳激活足以誘導記憶提取。有趣的是，訓練后使用破傷風毒素誘導從DG印跡細胞到對mPFC印跡細胞的輸入的抑制，會阻止沉默的mPFC印跡細胞成熟到可訪問的狀態(tài)，這表明不同的印跡集群組件之間的協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)功能在系統(tǒng)鞏固中很重要。記憶也可能變得不那么精確，并且會隨著時間的流逝而更加泛化。據(jù)記憶變換理論，記憶的神經(jīng)表征的變化意味著記憶性質(zhì)和質(zhì)量的變化，即隨著時間的推移，從特定的海馬依賴性的環(huán)境特異的詳細記憶轉(zhuǎn)化成在皮質(zhì)結(jié)構(gòu)中的主旨式的大略記憶。可以在印跡級別控制遠期記憶泛化的神經(jīng)過程，表明DG 印跡的可用性對于記憶特異性至關(guān)重要。在一項實驗中，在進行情境恐懼條件訓練后不久（1天），小鼠僅在訓練環(huán)境中凍結(jié)，而在更遠的時間后（訓練后16天），小鼠也會在非電擊環(huán)境中凍結(jié)。在近期而非很遙遠的時間，相比非印跡細胞，DG印跡細胞會與表達小清白蛋白的CA3籃狀細胞具有更大的連通性（從而通過前饋抑制作用抑制了CA3錐體神經(jīng)元），這表明DG-CA3回路中更大的前饋抑制作用有助于維持記憶精度。有趣的是，在訓練后第10天光遺傳激活DG印跡細胞不會誘導記憶恢復（這表明該印跡已難以利用），除非通過遺傳增強了對CA3錐體神經(jīng)元的前饋抑制作用?？傊?，增強CA3錐體神經(jīng)元的前饋抑制作用可以保持DG印跡細胞的可用性，并延遲遠期記憶中環(huán)境特異性記憶的喪失。這些發(fā)現(xiàn)表明，印跡沉默可能代表了印跡自然狀態(tài)一種連續(xù)統(tǒng)。也就是說，一個印跡可能是（i）不可用（自然條件刺激或人工激活都不會誘導記憶表達），（ii）沉默（僅人工激活足以誘導記憶表達），（iii）休眠或潛伏，如最初Semon所述（自然條件刺激可能引起記憶提?。?，或（iv）激活（當前正在提?。?。不同的過程可能會介導這些不同的印跡狀態(tài)。例如，類似于沉默一個DG印跡，訓練后的茴香霉素給藥會使支持聽覺恐懼記憶的LA印跡沉默。但是，除茴香霉素外，如果在訓練后還施用了一種誘導自噬的肽（誘導蛋白質(zhì)降解），則光遺傳學再激活LA的輸入也不再足以誘導記憶恢復，這表明自噬使印跡無法使用，而不是簡單的無法訪問。 到目前為止，我們已經(jīng)討論了支持單個記憶的印跡。當然，動物（包括人類）能夠?qū)W習并記住許多事情。我們也希望把其中的一些經(jīng)歷中獨特的情節(jié)牢牢記住，希望這些情節(jié)充滿細節(jié)。但是，在其他情況下，將相關(guān)經(jīng)驗聯(lián)系起來，從而創(chuàng)建一個總體概念或原則可能會更加有利。這就提出了一個問題，即代表不同經(jīng)歷的印跡如何相互作用?？刂茖蝹€經(jīng)驗分配為印跡的神經(jīng)元機制也可以用于將神經(jīng)元分配給共同的印跡（從而鏈接經(jīng)驗），或者將神經(jīng)元分配給不重疊的印跡（從而使經(jīng)驗消歧）（圖5）。這樣，相對神經(jīng)元興奮性不僅對于最初的印跡形成至關(guān)重要，而且對于組織整個大腦的不同記憶表征也至關(guān)重要。在事件1時（藍色）興奮性增強的神經(jīng)元被分配為支持該記憶的印跡（藍色實心圓圈，橙色輪廓）。在事件1之后的幾個小時內(nèi)，這些分配的印跡神經(jīng)元保持比其鄰居更高的興奮性。如果在此期間發(fā)生了類似的事件2（綠色），則分配給支持事件1的印跡神經(jīng)的興奮性更高，因此也分配為支持事件2（橙色輪廓的藍色和綠色圓圈）的印跡。通過這種方式，神經(jīng)元被合并到事件1和2。由于合并，這兩個記憶被鏈接在一起。但若是一段時間后，分配給支持事件1的印跡的神經(jīng)元變得比其鄰居的興奮性降低（“不應期”），如果事件2在此時間段內(nèi)發(fā)生，一群新的更具興奮性的神經(jīng)元贏得了分配給支持事件2的印跡的競爭。這種錯位使得兩個記憶可以分別記憶。帶有紅色虛線輪廓的圓圈表示興奮性較低的神經(jīng)元。在經(jīng)歷中比其鄰居更容易興奮的神經(jīng)元，更有可能被分配為支持該經(jīng)歷記憶的印跡。在經(jīng)歷之后，印跡細胞增高的興奮性也可以保持幾個小時。因此，如果在此時間窗口中發(fā)生了相關(guān)的經(jīng)歷，則這些相同（或重疊）的印跡細胞比它們的鄰居更興奮，因此會合并到支持第二次經(jīng)驗記憶的印跡。由于兩種經(jīng)歷的記憶被合并到重疊的印跡細胞中，因此這兩種記憶成為鏈接（或集成）的；此時想到一個經(jīng)驗會自動使人想到另一個。例如，如果第二個事件發(fā)生在第一次事件發(fā)生后的幾分鐘到幾小時（30分鐘到6小時）而不是24小時后，則分配給第一個恐懼記憶的LA神經(jīng)元將并置到第二個恐懼記憶中。即使在兩次訓練中使用的刺激條件具有不同的模式（例如，燈光和聲音或環(huán)境和聲音），也會發(fā)生這種聯(lián)系。類似地，如果暴露于兩個不同環(huán)境的時間間隔很短，則可以觀察到支持兩個不同環(huán)境記憶的CA1印跡細胞的合并。即使第二個記憶沒有被行為消退，從行為上消退第一個記憶也會導致第二個記憶的消退，這表明兩個記憶在功能上是相關(guān)的。共享的記憶可能通過印跡細胞間不同的突觸來保持其獨特的身份。此外，除了整合兩個相似的記憶（兩個恐懼記憶或兩個情境記憶）之外，通過對記憶進行重復提取，還可以整合兩個厭惡性的但又不同的記憶（如條件恐懼和條件味覺厭惡記憶）?？傮w而言，來自嚙齒動物實驗的這些數(shù)據(jù)與人類記憶實驗的結(jié)果相吻合，后者表明，事件經(jīng)歷的記憶表征或者隨著時間遺忘，或者與相關(guān)的事件整合或鏈接，從而允許記憶的泛化或者靈活共享信息。記憶提取也可以瞬時重新激活印跡細胞。興奮性的增加既提高了記憶提取的準確性和效率，又打開了一個新的“印跡分配窗口”，這也許可以解釋新信息如何被整合到現(xiàn)有知識中的。總的來說，這些研究為嚙齒動物腦中存在的印跡提供了極具說服力的證據(jù)。我們同意Endel Tulving的觀點，他說：“作為科學家，我被強迫得出結(jié)論，而不是假設(shè)，不是猜想，而是得出結(jié)論，即神經(jīng)組織中一定存在與信息存儲相對應的某些物理化學變化。這種變化是構(gòu)成記憶的必要條件。（另一種立場是，任何行為或任何想法都可能獨立于神經(jīng)系統(tǒng)的物理變化而發(fā)生，正如所有的讀者都知道的那樣，這是純粹的神秘主義）”。使用不同的方法來檢查不同類型的記憶的不同實驗室的結(jié)果都支持一個觀點，即復雜的信息可能不是以單個細胞來表示的[例如，“祖母細胞”];相反，這些研究結(jié)果表明，在大腦中計算的基本單位是一個印跡。要了解復雜的多層系統(tǒng)（例如大腦），至關(guān)重要的是將較低復雜性級別的過程或現(xiàn)象與較高復雜性級別的過程或現(xiàn)象的因果性聯(lián)系起來。歷史上，已經(jīng)使用諸如組織損毀或藥理破壞等干預措施進行了此類研究。本綜述中討論的許多研究都利用了最新的干預技術(shù)及其組合，包括時間可誘導的靶向轉(zhuǎn)基因和光遺傳學，這些技術(shù)通常可以確定更精確的因果關(guān)系。盡管如此，即使先進的干預措施也不可避免地人為地操縱了大腦，因此僅提供了有關(guān)印跡可以做什么的信息，但不一定提供它實際上的生理作用。很多關(guān)于記憶的綜述都表達了這一觀點。但是，這些干預研究的結(jié)果為我們應該集中精力去了解大腦實際形成和恢復記憶的哪些過程提供了方向。此外，從分子水平到行為水平的最新干預方法的高度特異性已經(jīng)揭示了使用其他技術(shù)難以研究的機制。例如，這些人工干預研究使該領(lǐng)域能夠識別印跡的沉默狀態(tài)和記憶分配的基礎(chǔ)機制。 一百多年前，西蒙提出了一項印跡形成法則。將這些理論思想與新的工具相結(jié)合，使研究人員能夠在細胞集群水平上對圖像進行成像和操作，從而有助于深入了解記憶功能。例如，有證據(jù)表明，內(nèi)在興奮性和突觸可塑性的提高共同作用形成了印跡，這些過程在記憶鏈接、記憶提取和記憶鞏固中也可能很重要。有趣的是，由于疾病過程（如用于研究AD的小鼠中）或?qū)е陆⊥乃幬铮ㄈ绲鞍踪|(zhì)合成抑制劑）或某些自然行為（社交辨別記憶中的鼠籠狀況）使印跡沉默，于是使普通的感覺線索無法再激活它們。但是，這些研究表明，沉默的印跡仍然存在于大腦中，它們所代表的信息可能并沒有永遠消失。心理學和行為學先驅(qū)愛德華·托爾曼發(fā)展了潛伏學習和潛伏記憶的概念：學習如果發(fā)生于沒有強化的情況下，除非需要該知識或?qū)υ撝R有動機，否則關(guān)于它的記憶將不會表達。確定一些潛在的記憶是否是基于沉默印跡是很有意思的，如果是，則可以將沉默印跡轉(zhuǎn)化為激活印跡作為識別和表征介導相關(guān)動機的大腦回路的手段。 印跡可訪問狀態(tài)的連續(xù)統(tǒng)是可能存在的。即使通過人為手段，印跡也可能完全不可用且無法提?。赡苡洃浛赡芤呀?jīng)遺忘）。印跡也可能是沉默的，可以通過人為地重新激活印跡細胞來恢復記憶。使印跡沉默或擦除的過程以及使印跡解除沉默的策略是需要進一步研究的主題。可以通過人工激活有記憶缺陷的AD小鼠中的沉默印跡，這暗示了這一研究領(lǐng)域的非凡的轉(zhuǎn)化潛力。 印跡研究還衍生了一些其他的研究主題。第一個主題是印跡研究的結(jié)果讓人聯(lián)想到再鞏固研究。提取后，記憶可能會進入持續(xù)幾個小時的不穩(wěn)定且可修改的狀態(tài)。重新穩(wěn)定該記憶的過程稱為再鞏固。盡管再鞏固的研究歷史較長，但這種現(xiàn)象的重新重視源于納德（Nader），勒杜（LeDoux）和沙夫（Schafe）的一項發(fā)現(xiàn)。在這項具有開創(chuàng)性的研究發(fā)表之前，普遍的想法是，記憶會在學習經(jīng)歷后不久發(fā)生的單次細胞鞏固過程中穩(wěn)定下來。但是，納德（Nader）等人表明記憶提取將會打開幾個小時的“再鞏固窗口”，在此期間不同的干預措施可能會削弱或增強初始記憶，從而挑戰(zhàn)了這一觀點。例如，在條件恐懼記憶的再鞏固窗口期間破壞蛋白質(zhì)合成會產(chǎn)生明顯的健忘癥。該結(jié)果被復制和推廣到數(shù)種類型的記憶研究中。這種再鞏固阻斷與印跡沉默之間有許多相似之處。例如，僅在主動提取記憶時才觀察到再鞏固阻斷，因為在沒有記憶重新激活的情況下施用茴香霉素（或其他類似干預措施）不會損害其隨后的恢復。從“印跡概念框架”的角度來看，對特定記憶的提取將激活該記憶的印跡，而在此激活后不久破壞蛋白質(zhì)合成，可能會使該印跡沉默。再鞏固的功能可能是更新記憶。再鞏固窗口與共分配窗口的相似性，表明這兩個過程可能是在不同分析層次解釋相同（或相似）現(xiàn)象的相似方式。 第二個新興主題是競爭。在記憶編碼時，給定大腦區(qū)域內(nèi)可能分配為印跡的神經(jīng)元之間會存在競爭。競爭是許多生物系統(tǒng)的基本特性，并且已證明在其他記憶現(xiàn)象中很重要。例如，記憶印跡可以在記憶提取時競爭行為的控制。此外，人類研究表明，如果不同記憶與某個常見的提取線索相關(guān)聯(lián)，它們可能會競爭。目標記憶的提取可能導致當前不相關(guān)的競爭性記憶的遺忘。盡管最近的印跡研究為記憶提供了重要的見解，但仍存在一些關(guān)鍵問題。首先，盡管大多數(shù)觀察性研究表明，在訓練和測試過程中激活的神經(jīng)元群體之間的重疊數(shù)目超過隨機水平，但這兩個群體之間的總體對應性仍相對較低（大約為10％到40％，具體取決于研究）。這種重疊不會達到100％，表明存在許多可能性。首先，使用IEG啟動子標記激活的神經(jīng)元的方法可能不精確（在訓練和/或測試時“過度標記”或“欠標記”“真實”印跡）?；蛘撸≯E可能是動態(tài)的，即使是在相對較短的（幾天）時間段內(nèi)，當記憶精化或鞏固時，細胞也“掉進”或“掉出”印跡。值得關(guān)注的是，確定印跡沉默的機制如何有助于該精化過程，且如何于該過程相互作用，以及這對記憶質(zhì)量，準確性或強度的影響。此外，確定印跡在更長的時間內(nèi)如何變化也很重要。例如，所有的印跡（具有不同效價的代表不同類型記憶的印跡，例如情景記憶，語義記憶，甚至程序性或運動性記憶）會隨著時間的推移而變化，從而逐漸涉及更多的皮質(zhì)區(qū)域嗎？自上而下（mPFC到海馬）的加工在海馬印跡去成熟過程中是否起作用，以及沉默海馬印跡在遠期記憶回憶中的可能作用？其次，我們?nèi)绾卫脤X動物印跡的知識更好地理解人類的記憶？有充分的證據(jù)表明人類具有印跡樣的記憶表征，但是迄今為止，在細胞集群水平上還沒有令人信服的發(fā)現(xiàn)。為了將嚙齒動物印跡研究的發(fā)現(xiàn)擴展到人類，有必要發(fā)展低侵入性甚至非侵入性的方法來在人類的單細胞或特定集群水平上對印跡進行成像和操作。記憶的提取會特異地再激活印跡細胞，利用記憶再鞏固的機制，研究者在人類的“人造記憶操縱”的這個一般領(lǐng)域已經(jīng)取得一些進展。在操縱人類記憶領(lǐng)域，利用藥物阻斷再鞏固以及利用非侵入性技術(shù)在再鞏固期間“更新”記憶已經(jīng)獲得一定的成功。最后，神經(jīng)科學和人工智能（AI）這兩個領(lǐng)域之間的相互促進至關(guān)重要。了解大腦如何編碼，存儲和使用信息，尤其是在印跡的水平上，可以幫助發(fā)展更智能的機器。例如，大腦中的印跡和印跡如何用于鏈接記憶和組織信息可能會激發(fā)新算法和AI架構(gòu)的發(fā)展。此外，機器學習和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可能會激發(fā)或生成印跡水平的可驗證的理論，供神經(jīng)科學家進行研究。將AI先驅(qū)者Alan Turing的基礎(chǔ)理論與Endel Tulving的基礎(chǔ)理論相結(jié)合，可以使AI研究和記憶研究實現(xiàn)互利共贏。
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